托法替尼下调人肠道单核细胞和巨噬细胞的JAK1/JAK3表达但不影响树突状细胞表型与功能

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)的治疗机制，通过流式细胞术等实验技术，发现JAK抑制剂托法替尼(Tofacitinib)能特异性下调肠道单核细胞JAK1和巨噬细胞JAK1/JAK3表达，但对树突状细胞(cDC)表型与功能无显著影响，为精准靶向治疗提供了新依据。

　　

肠道作为人体与外界环境交互的前沿阵地，需要精密的免疫平衡机制来区分无害的共生菌和有害病原体。当这种平衡被打破时，就会引发溃疡性结肠炎(UC)等炎症性肠病(IBD)。尽管JAK抑制剂托法替尼(Tofacitinib)已被批准用于UC治疗，但其具体作用靶细胞和机制仍不明确。传统观点认为树突状细胞(cDC)在肠道免疫调控中起核心作用，这促使研究人员对托法替尼的作用靶点产生了浓厚兴趣。

来自西班牙巴利亚多利德大学医院等机构的研究团队在《Journal of Translational Autoimmunity》发表的研究，通过创新的实验设计揭开了这一谜题。研究人员采集了健康对照、活动期和缓解期UC患者的结肠活检样本，分离培养固有层单个核细胞(LPMC)，采用流式细胞术结合UMAP算法等先进技术，系统评估了托法替尼对三类抗原呈递细胞(APC)的影响。

研究主要采用了以下关键技术方法：从结肠癌手术患者的非病变组织获取样本建立离体培养模型；通过多色流式细胞术分析细胞表型；应用UMAP和FlowSOM算法进行无监督聚类分析；采用磁珠分选和细胞示踪技术评估cDC对初始T细胞的刺激能力。

研究结果部分：

3.1 人结肠APC的无监督表征
通过UMAP分析鉴定出16个APC亚群，发现活动期UC患者的细胞表型与健康对照差异显著，而缓解期患者更接近健康状态。这些亚群主要包含CD11c⁺
单核细胞/cDC和CD11c^-
巨噬细胞，其中cDC高表达CD103和TLR2。

3.2 托法替尼对单核细胞的JAK1下调作用
在LPS刺激模型中，托法替尼显著降低了单核细胞JAK3和巨噬细胞TLR4/JAK3表达。特别值得注意的是，在活动期UC患者中，托法替尼选择性地下调了单核细胞和巨噬细胞的JAK1；而在缓解期患者中，则主要影响单核细胞的JAK1/JAK3和巨噬细胞的JAK3。

3.3 cDC功能不受影响
尽管cDC能有效刺激初始T细胞增殖，但托法替尼处理仅轻微降低了结肠(而非回肠)cDC的刺激能力，对Th1/Th17/Treg分化谱系无显著影响。补充实验证实托法替尼确实通过抑制STAT5磷酸化发挥了JAK抑制作用。

讨论与结论部分指出，这项研究打破了"托法替尼通过调控cDC发挥作用"的传统假设，首次证实其在人肠道中选择性地靶向单核细胞/巨噬细胞的JAK1/JAK3通路。这一发现具有重要临床意义：首先，解释了托法替尼在UC治疗中的精确作用机制；其次，强调了肠道免疫系统的独特性，提示体外单核细胞衍生DC模型可能无法准确预测药物在黏膜组织中的真实效果；最后，为开发更精准的JAK抑制剂治疗方案提供了理论依据。研究也留下重要问题：JAK表达下调是否会影响这些细胞的免疫功能？这将是未来研究的重要方向。

该研究由Elisa Arribas-Rodríguez等学者完成，获得了辉瑞独立医学基金和西班牙科学部的资助。研究结果不仅深化了对JAK抑制剂作用机制的理解，更凸显了在真实组织微环境中验证药物效果的重要性，为IBD的精准医疗开辟了新视角。