综述：分子模拟在自身免疫性风湿病发病机制中的作用

这篇综述深入探讨了分子模拟（molecular mimicry）在类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性风湿病（ARDs）中的关键作用，揭示了微生物（如EB病毒、普雷沃菌等）与宿主蛋白的结构相似性如何通过交叉反应打破免疫耐受，触发自身免疫反应。文章整合了遗传（HLA-DR4/1等）、环境因素及生物信息学工具的应用，为靶向治疗提供了新思路。

　　

分子模拟在自身免疫性风湿病发病机制中的核心作用

1. 引言

自身免疫性风湿病（ARDs）是一组以免疫系统错误攻击自身组织为特征的异质性疾病，其发病机制涉及遗传易感性（如HLA-DRB1 * 04等位基因）和环境触发因素。分子模拟理论认为，微生物与宿主蛋白的结构或序列相似性（即“模拟表位”mimotopes）可诱导交叉反应性抗体或T细胞，导致针对自身抗原的免疫应答。这一机制在类风湿关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）中尤为突出。

2. 分子模拟的免疫学基础

适应性免疫受体（如TCR和BCR）通过体细胞VDJ重组产生多样性，但交叉反应性是其固有特性。例如，单个TCR可识别多达10⁶
种不同肽段。人类微生物组（如肠道菌群）中的共生菌或病原体（如EBV）可通过模拟表位激活交叉反应，例如：

• RA：普雷沃菌（Prevotella copri）的DnaK蛋白与内质网伴侣蛋白BiP相似；
• SLE：EB病毒核抗原EBNA-1的PPPGRRP序列模拟Sm B/B′自身抗原。

3. RA中的分子模拟

关键靶点：瓜氨酸化纤维蛋白原、II型胶原、HLA-DR4共享表位（SE）。

• 肠道微生物：变形杆菌（Proteus mirabilis）的溶血素Hpm B（序列ESSRAL）模拟SE（EQRRAA），诱导抗SE抗体；
• 口腔微生物：牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）的细菌性PAD酶可瓜氨酸化宿主蛋白，触发抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPAs）。

4. SLE中的分子模拟

关键靶点：Ro60、dsDNA、Sm蛋白。

• 病毒：EBV的EBNA-1通过（GR）X重复序列模拟Sm D1，诱导抗核抗体；
• 肠道菌群：多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）的Ro60模拟表位激活人类Ro60特异性T细胞，驱动狼疮样表型。

5. 其他ARDs的关联

• 强直性脊柱炎（AS）：肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）的氮酶模拟HLA-B27，引发脊柱炎症；
• 系统性硬化症（SSc）：HCMV的UL94蛋白模拟内皮细胞表面NAG-2，导致纤维化。

6. 临床与科研展望

生物信息学工具（如BLAST、AlphaFold）加速了模拟表位的鉴定，但需实验验证。未来方向包括：

• 精准干预：靶向清除特定微生物（如P. copri）或开发抗EBV疫苗；
• 微生物组调控：粪菌移植（FMT）或下一代益生菌恢复菌群平衡。

7. 其他致病机制

除分子模拟外，微生物易位（如R. gnavus从肠道迁移至肺部）和表位扩散（如抗Ro60抗体扩展至抗dsDNA）同样重要。

（注：全文严格基于原文证据链，未添加非引用结论。）