综述：FGF21在肝损伤、肥胖和肝细胞癌中的免疫浸润及保护作用

这篇综述深入探讨了肝源性激素FGF21（成纤维细胞生长因子21）在代谢稳态中的多效性作用，重点解析其通过调控自噬（SIRT1/AMPK通路）、免疫浸润（巨噬细胞-EPIC）和昼夜节律性对肝损伤（如对乙酰氨基酚/CCl4 毒性）、肥胖（降低LDL/甘油三酯）及肝细胞癌（HCC）的保护机制，同时指出其与PPARα/PGC-1α信号轴的交互作用及潜在治疗价值。

　　

FGF21的生物学特性与代谢调控
作为内分泌型FGF家族成员，FGF21主要由肝脏分泌，具有独特的代谢调节功能。不同于传统FGFs，FGF21通过βKlotho共受体激活下游信号，调控糖脂代谢、能量消耗和胰岛素敏感性。在饥饿或蛋白质限制状态下，肝脏FGF21表达显著上调，进而促进脂肪酸氧化和酮体生成，这一过程与PPARα和CREBH转录因子密切相关。

FGF21在肝损伤中的保护机制
研究表明，FGF21能有效缓解多种肝毒性损伤。在对乙酰氨基酚中毒模型中，FGF21通过激活Nrf2/ARE抗氧化通路和PGC-1α介导的线粒体生物合成，减轻氧化应激和炎症反应。在CCl₄
诱导的急性肝损伤中，FGF21通过SIRT1依赖性自噬途径促进肝细胞修复。值得注意的是，FGF21的分泌受YIPF6基因调控，后者负责将其包装进COPII囊泡进行分泌，而该过程在肥胖状态下可能失调。

昼夜节律与FGF21的代谢调控
FGF21表达呈现明显的昼夜振荡，与核心生物钟基因BMAL1/CLOCK同步，而与REVERB-α/β反相。寒冷刺激可显著诱导FGF21表达，但其半衰期缩短。这种节律性调控可能与肝脏代谢功能的昼夜变化相关，提示时间特异性治疗策略的潜在价值。

FGF21对抗肥胖的分子机制
在肥胖模型中，外源性FGF21能显著降低体重、改善血脂谱（提升HDL、降低LDL和甘油三酯），并通过白色脂肪棕色化增加能量消耗。其作用涉及下丘脑-脂肪组织轴，通过抑制TH17细胞分化减少低度炎症。肠道菌群（如B. adolescentis）与FGF21的互作也参与代谢调控，但具体机制仍需深入探索。

FGF21在肝细胞癌中的双刃剑作用
TCGA数据分析显示，HCC组织中FGF21表达显著高于正常肝组织。FGF21通过抑制IL-17A/TH17炎症轴延缓MASH向HCC进展，但其在肿瘤微环境中可能促进癌症相关成纤维细胞（CAFs）浸润。STRING蛋白互作网络揭示FGF21与CDH7、MAPK7等蛋白存在潜在结合，这些互作可能影响肿瘤免疫逃逸。

治疗前景与挑战
尽管FGF21类似物已在临床试验中显示改善代谢参数的效果，但其短半衰期和潜在促纤维化作用限制应用。非病毒载体递送系统（如纳米颗粒）和靶向巨噬细胞/CAFs的组合策略可能成为未来研究方向。此外，FGF21与mTORC1通路在蛋白质限制饮食中的协同效应，以及其在BCAA代谢中的调控作用，均为值得深入探索的领域。