METTL1与WDR4介导的m7G修饰在前列腺癌预后预测及致癌功能中的综合研究

这篇研究深入探讨了m7G甲基化修饰关键基因METTL1和WDR4在前列腺癌中的致癌机制及临床价值。通过TCGA和GSEA数据库分析，结合功能实验验证，揭示两者高表达与患者不良预后显著相关，并通过调控核糖体功能、免疫微环境（如pDCs和Tregs浸润）及cGMP-PKG等通路促进肿瘤进展。创新性构建的双基因预后模型（AUC>0.7）为临床分层治疗提供新工具，体外实验证实其通过m7G修饰影响EMT和细胞周期驱动恶性表型。

　　

引言

前列腺癌作为男性泌尿系统高发恶性肿瘤，其进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的机制亟待解析。近年研究发现，N7-甲基鸟苷(m7G)修饰在多种癌症中发挥关键作用，但METTL1/WDR4复合物在前列腺癌中的功能尚未明确。本研究系统探索了这对基因的临床意义及分子机制。

方法

从TCGA和GEO数据库获取前列腺癌患者mRNA表达数据，分析METTL1/WDR4表达与生存率、免疫微环境的关系。通过GO/KEGG富集筛选关联基因，并利用单/多因素Cox回归建立双基因预后模型。体外实验采用siRNA敲低验证基因功能，通过CCK-8、Transwell和Dot blot等技术评估细胞增殖、迁移及m7G修饰水平变化。

结果

表达特征与预后
METTL1和WDR4在癌组织中表达显著高于癌旁组织（p<0.01），其高表达患者总生存期缩短30%（HR=1.8）。ROC曲线显示两者诊断效能优异（AUC=0.75）。

免疫调控机制
METTL1表达与免疫抑制性细胞（如pDCs和Tregs）呈正相关，而与效应T细胞（CD8⁺
T细胞）负相关。WDR4则显著抑制Th1细胞浸润，共同塑造免疫逃逸微环境。

功能通路分析
共筛选出650个共表达基因，富集于核糖体生物合成（p=3.2×10^-8
）和RNA转运通路。cGMP-PKG等抑癌通路在低表达组激活，提示表观遗传调控新机制。

预后模型验证
整合T分期、Gleason评分和基因表达构建的Nomogram模型，5年生存预测AUC达0.751。高风险组SPOP突变频率升高4倍，且M2型巨噬细胞浸润增加50%。

体外实验证据
siRNA敲低METTL1/WDR4后：

• 细胞增殖率下降60%（p<0.001）
• 迁移/侵袭能力减弱2.5倍
• m7G修饰水平降低70%（Dot blot验证）
• EMT标志物E-cadherin上调，Vimentin下调
• PC3细胞周期阻滞于G1期（占比从45%增至68%）

讨论

本研究首次揭示METTL1/WDR4通过双重机制驱动前列腺癌进展：一方面通过m7G修饰增强致癌蛋白翻译效率，另一方面重塑免疫抑制微环境。创新性预后模型克服了现有临床分期的局限性，为个体化治疗提供分子标志物。

结论

METTL1/WDR4-m7G轴是前列腺癌的关键表观遗传调控机制，其双基因模型具有显著的临床转化价值，为开发靶向干预策略奠定理论基础。