免疫细胞亚型与卡氏肺孢子虫肺炎及肺癌风险的因果关联：孟德尔随机化研究新视角

这篇研究通过整合孟德尔随机化（MR）与单细胞分析技术，揭示了HIV感染背景下卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）与肺癌的遗传共病机制。研究鉴定出53个共享SNP（如rs10490798、rs4264045），通过GO/KEGG分析发现其富集于三羧酸循环（TCA）、PI3K信号通路等关键通路，并利用TCGA数据构建机器学习模型（AUC=0.996）。WGCNA模块分析显示基因共表达网络（cor=0.79）与免疫浸润（CD4+ T细胞、M2巨噬细胞）显著相关，为HIV人群肺癌早期干预提供分子靶点。

　　

引言

肺癌作为全球癌症死亡的主因之一，其与HIV感染者中高发的卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）存在复杂关联。免疫缺陷患者因免疫重建炎症综合征（IRIS）和慢性炎症微环境，更易发生恶性转化。本研究创新性结合孟德尔随机化（MR）与单细胞分析，旨在解析HIV/PCP促进肺癌的分子机制，为靶向干预提供依据。

方法

MR分析：整合GTEx V8 eQTL（P<1×10^-5
）和FinnGen数据库，通过SMR/HEIDI筛选因果性SNP。
数据源：TCGA-LUAD的585例样本RNA-seq数据构成核心队列，GSE37250为验证集。
机器学习：采用15种算法构建101种预测模型，十折交叉验证评估C-index。
功能分析：CIBERSORT量化22种免疫细胞浸润，WGCNA（软阈值筛选）鉴定共表达模块，GO/KEGG解析差异基因功能。

结果

遗传关联：曼哈顿图显示rs10490798（HIV）与rs4264045（肺癌）等53个共享SNP（图1C），提示共同遗传易感性。
通路富集：差异基因显著参与三羧酸循环（P=2.5×10^-75
）、PI3K信号（图2D），其中KIF26B下调而OR6K3上调（图3B）。
免疫特征：高风险组CD4⁺
T细胞减少（cor=-0.31），M2巨噬细胞增多；H₂
O₂
刺激下IL-1β/IL-18升高而IL-10降低（图9D）。
预测模型：最优模型基因ZBED2（AUC=0.937）、GPC2（AUC=0.942）通过Sankey图验证分层效能（图8E）。

讨论

慢性炎症与氧化应激（H₂
O₂
介导）协同驱动肺癌发生，WGCNA模块（cor=0.79）揭示线粒体基质基因的核心作用。尽管MR存在弱工具变量局限，但多组学整合为HIV人群的肺癌预警提供了ZBED2等新型标志物。

结论

研究证实PCP相关免疫失调通过代谢重编程（如TCA循环）促进肺癌，靶向CD4⁺
T细胞-巨噬细胞轴或成防治新策略。