新型CDK4抑制剂AU2-94在化疗中保护骨髓细胞：三阴性乳腺癌治疗的突破性策略

这篇研究揭示了选择性CDK4抑制剂AU2-94通过诱导可逆性G1期阻滞，保护骨髓（BM）细胞免受化疗药物（如顺铂和5-FU）诱导的DNA双链断裂和凋亡，同时不影响RB缺陷型三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗效果。其独特的RB依赖性机制和临床前数据支持AU2-94作为骨髓保护剂的转化潜力，为化疗剂量限制性毒性的管理提供了新思路。

　　

Background

化疗虽为三阴性乳腺癌（TNBC）的主要治疗手段，但其剂量限制性骨髓抑制毒性常导致疗效受限。近期策略聚焦于通过选择性CDK4抑制剂保护RB阴性肿瘤（如TNBC）中的骨髓细胞。AU2-94作为首创新型CDK4抑制剂，对CDK4的选择性较CDK6高140倍，其通过诱导可逆性G1期阻滞，为骨髓细胞提供保护屏障，同时避免干扰RB缺陷肿瘤细胞的化疗敏感性。

Methods

研究采用体外、离体及体内实验评估AU2-94的骨髓保护作用。通过MTT法、流式细胞术（检测细胞周期与凋亡）、Western blot（分析γH2AX等标志物）及小鼠模型（EMT-6和MDA-MB-468移植瘤），系统验证AU2-94在5-FU和顺铂治疗中的保护机制。

Results

AU2-94在RB阳性骨髓细胞中诱导短暂G1阻滞，显著降低化疗药物（顺铂、5-FU）导致的DNA双链断裂（γH2AX水平下降）和凋亡（caspase-3/7活性抑制）。体内实验显示，AU2-94预处理使5-FU治疗后的骨髓Ki67⁺
细胞保留率提高，红细胞和中性粒细胞减少幅度降低。在RB缺陷的MDA-MB-468模型中，AU2-94（75 mg/kg）联合顺铂不仅维持化疗疗效（肿瘤抑制率T/C≈28%），还减轻体重下降和血液毒性，尤其提升红细胞和血小板水平。

Graphical abstract

机制图解阐明：AU2-94预处理通过G1阻滞使骨髓细胞避开化疗药物的DNA损伤作用，而RB缺陷的TNBC肿瘤细胞因CDK4通路失活不受影响，实现“选择性骨髓保护”。

Discussion

与已获批的CDK4/6抑制剂Trilaciclib相比，AU2-94的CDK4选择性可能减少对造血干细胞（HSPCs）分化的干扰，加速血细胞恢复。其剂量依赖性效应（如75 mg/kg优于100 mg/kg）提示需优化给药方案以平衡各血细胞谱系保护。未来需在免疫健全模型中验证其对适应性免疫的影响。

Conclusion

AU2-94的临床前数据支持其作为骨髓保护剂的转化价值，尤其适用于RB缺陷型TNBC的联合化疗。随着临床试验推进，其应用或可扩展至更广谱的癌症治疗场景，突破现有化疗毒性管理瓶颈。