基于全基因致病性建模的血脂遗传生物标志物鉴定：揭示PCSK9保护性功能缺失与新型胆固醇调控基因

（编辑推荐）本研究创新性应用GenePy基因致病性评分工具，通过整合全外显子测序数据中常见/罕见变异，系统分析20,031个基因与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的关联。不仅验证了PCSK9、APOE、LDLR等经典血脂调控基因，更首次发现PCSK9功能缺失突变（LoF）具有显著保护效应，并鉴定出BPIFB6、FAIM、SLAMF9等新型调控基因，为个性化降脂治疗提供新靶点。

　　

引言

心血管疾病（CVD）全球负担日益加重，其中高胆固醇血症是关键风险因素。英国心脏基金会数据显示，约760万英国人罹患CVD。尽管生活方式干预至关重要，但遗传因素在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）调控中起决定性作用。LDL-C水平分层显示：>5.0 mmol/L属极高风险，而降低1 mmol/L可使CVD风险下降22%。家族性高胆固醇血症（FH）作为典型遗传性疾病，79%病例由LDLR突变引起，而PCSK9功能增益（GoF）突变虽罕见但致病性强。

方法

研究利用英国生物银行（UK Biobank）20万例全外显子数据，采用GenePy V3工具计算基因致病性评分。该评分整合变异有害性（CADD-Phred≥20）、人群频率（gnomAD）及 zygosity，通过非参数检验比较极端评分组（最高vs最低1%分位）的LDL-C差异。排除降脂药物使用者后，按年龄分层（<60岁与≥60岁）分析，并通过STRING-db构建蛋白互作网络。

结果

关键基因验证：

• PCSK9：最高评分组呈现显著保护效应（LoF降低LDL-C），颠覆传统认知
• LDLR：最高评分组LDL-C显著升高（p_<60岁
  =1.16×10^-5
  ）
• APOE：常见变异呈现剂量依赖性调控（p_≥60岁
  =5.08×10^-26
  ）

新发现基因：

• BPIFB6（脂质结合）、FAIM（脂肪生成调控）、SLAMF9（巨噬细胞胆固醇负载）在双年龄组均显著
• CLU（HDL组分）和SAA1（胆固醇稳态）首次被关联至LDL-C调控

通路富集：
胆固醇代谢（p=6.19×10^-3
）、类固醇激素合成（p=1.69×10^-2
）及ABC转运体（p=1.75×10^-2
）显著富集。

讨论

临床启示：

• PCSK9抑制剂疗效的遗传基础获群体数据支持
• APOBR（p_FDR
  =9.72×10^-9
  ）等新靶点拓展治疗选择
• SLAMF9与肝脏炎症的关联揭示器官间调控网络

局限性：

• 欧洲人群为主限制外推性
• 未解析变异功能方向性（如错义变异GoF/LoF）
• 单倍型相位缺失影响精细定位

结论

GenePy模型成功捕获传统GWAS遗漏的罕见变异信号，不仅验证现有临床检测基因（如LDLR、APOE），更揭示PCSK9的双向调控特性及BPIFB6等新型候选基因。这些发现为开发涵盖多基因风险的精准预测模型奠定基础，强调整合常见与罕见变异对破解"遗传力缺失"难题的重要性。