综述：循环衰竭期间的血管渗漏：病理生理学、影响及治疗

这篇综述深入探讨了血管渗漏（Vascular leakage）在循环衰竭（Circulatory failure）中的核心作用，系统阐述了其病理生理机制（如PAMPs/DAMPs触发炎症反应、VE-cadherin磷酸化、糖萼降解等）、对低血容量（Hypovolemia）和器官功能障碍的影响，并评述了当前临床检测技术（如经肺热稀释法、生物电阻抗）及潜在治疗策略（如Adrecizumab、FX06、PCSK9抑制剂）。文章强调血管渗漏是脓毒症（Sepsis）、心源性休克（Cardiogenic shock）和创伤性休克（Hemorrhagic shock）的共同特征，但尚无临床常规用药，为靶向治疗研发提供了重要方向。

　　

引言：血管渗漏——循环衰竭的关键参与者

内皮细胞覆盖人体超过1000 m²
的表面积，是调控白细胞迁移和组织稳态的核心。当系统性炎症（如脓毒症、心源性休克）导致内皮屏障功能破坏时，血管渗漏会加剧低血容量和间质水肿，进而引发器官功能障碍。研究表明，仅4%的心肌含水量增加即可使心脏功能下降50%以上，凸显其临床危害性。

内皮细胞静息状态与屏障功能

健康内皮通过三种连接结构维持屏障完整性：

1. 紧密连接（Tight junctions）：依赖claudin、occludin等跨膜蛋白与ZO-1结合；
2. 粘附连接（Adherens junctions）：由VE-cadherin介导的同源相互作用；
3. 缝隙连接（Gap junctions）：通过连接蛋白（connexin）调控小分子运输。

此外，糖萼（Glycocalyx）作为内皮表面的“果冻层”，通过维持血管中心蛋白浓度形成渗透梯度，其成分Syndecan-4可结合β1整合素，增强VEGF和FGF信号。层流剪切力则通过激活KLF2/4转录因子抑制炎症反应，维持内皮静息状态。

脓毒症中的微血管内皮激活与渗漏

病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）通过TLR激活冗余通路，导致：

• 连接破坏：VE-cadherin被Src/RhoA激酶磷酸化后内吞，β-arrestin2介导其胞吞作用；
• 糖萼降解：脓毒症患者血浆中Syndecan-1水平升高，伴随超氧化物歧化酶（SOD）活性丧失；
• 氧化应激与细胞死亡：活性氧（ROS）通过线粒体途径诱发内皮细胞凋亡或坏死性凋亡（Necroptosis），释放DAMPs进一步放大炎症。

值得注意的是，血管渗漏与白细胞外渗可被“解耦”——例如Vasculotide能减少渗漏而不影响免疫清除，为治疗提供可能。

其他循环衰竭中的血管渗漏

心脏骤停后综合征：缺血再灌注（I/R）损伤释放HMGB1等DAMPs，通过TLR4/RAGE激活NF-κB，促使Angiopoietin-2竞争性抑制Ang-1/Tie-2通路，增加通透性。
心源性休克：低心输出量与炎症共同导致渗漏，Ang-1/Ang-2比值与死亡率直接相关。
失血性休克：“二次打击”理论（如创伤后继发感染）加剧糖萼脱落，合成胶体（如羟乙基淀粉）可能减轻渗漏但临床证据不足。

前沿治疗策略

1. Adrecizumab：靶向肾上腺髓质素（Adrenomedullin）的单抗，在脓毒症II期试验中降低SOFA评分，但心源性休克试验未显示生存获益；
2. FX06：纤维蛋白衍生肽Bβ15-42，通过稳定VE-cadherin减少动物模型渗漏，但COVID-19相关ARDS试验失败；
3. PCSK9抑制剂：如Evolocumab可降低ARDS插管率，其抗氧化机制可能保护内皮；
4. Angiopoietin/Tie-2调节剂：Vasculotide在脓毒症小鼠中显著提高生存率，AV-001的临床试验正在进行。

结论

血管渗漏是循环衰竭中未被满足的临床需求。尽管动物模型证实靶向治疗潜力，但人类研究仍面临挑战。未来需结合个体化表型分析（如生物阻抗、循环Syndecan-1检测）推动精准治疗发展。