西罗莫司与紫杉醇诱导冠状动脉细胞系遗传改变及支架内再狭窄机制研究

为解决药物洗脱支架(DES)术后支架内再狭窄(ISR)的分子机制问题，研究人员通过评估西罗莫司(sirolimus)、紫杉醇(paclitaxel)及机械应力对人冠状动脉内皮/平滑肌细胞系的细胞毒性、遗传毒性和转录组影响，发现两药虽均能抑制细胞增殖但作用机制不同（紫杉醇促凋亡、西罗莫司致坏死），且均通过氧化DNA损伤和23个差异基因表达增加ISR风险，机械应力单独作用亦可引发转录组改变，为优化DES治疗策略提供新依据。

　　

冠状动脉疾病介入治疗中，药物洗脱支架(DES)仍是主流方案，但支架内再狭窄(ISR)导致的5-10%临床失败率亟待解决。最新研究揭示：西罗莫司(sirolimus)和紫杉醇(paclitaxel)——两种DES常用药物——在抑制人冠状动脉内皮/平滑肌细胞增殖时展现出迥异的杀伤模式。紫杉醇通过经典凋亡途径清除细胞，而西罗莫司则倾向于诱发坏死性死亡。更值得注意的是，两种药物均会引发遗传毒性，显著提升氧化DNA碱基（如8-氧鸟嘌呤）水平。

转录组测序发现23个功能明确的差异表达基因，这些基因可能构成ISR发展的分子网络。有趣的是，单纯机械应力刺激也能诱导冠状动脉细胞转录组重编程，暗示支架植入时的物理刺激本身就可能参与ISR启动。

该研究突破性发现在于：虽然西罗莫司和紫杉醇都能有效阻滞细胞周期，但其伴随的DNA损伤效应反而可能激活促增殖信号——就像"双刃剑"般，既抑制初期增生又为后期再狭窄埋下伏笔。这一发现为理解ISR的"反弹现象"提供了全新视角，对下一代DES药物筛选具有重要指导意义。