TNS4通过整合素B1(ITGB1)介导的成纤维网状细胞活化促进胃癌淋巴结转移的机制研究

本研究针对胃癌(GC)淋巴结(LN)转移的关键机制，发现张力蛋白4(TNS4)通过结合成纤维网状细胞(FRCs)表面的整合素β1(ITGB1)，激活TGF-β1/SMAD信号通路，促进淋巴结微环境重塑。该成果为胃癌转移诊疗提供了新靶点，发表于《Cancer Cell International》。

　　

胃癌作为全球发病率第六、死亡率第三的恶性肿瘤，其淋巴结转移是影响患者预后的关键因素。然而，肿瘤细胞如何调控淋巴结微环境促进转移的机制尚不明确。上海交通大学医学院附属仁济医院的研究团队通过多组学分析和小鼠模型，首次揭示TNS4-ITGB1-TGF-β1轴在胃癌淋巴结转移中的核心作用，相关成果发表于《Cancer Cell International》。

研究采用7对胃癌组织/癌旁/转移与非转移淋巴结的RNA测序(RNA-seq)筛选关键分子，通过qPCR、Western blotting和包含200例样本的组织芯片验证临床相关性。利用小鼠足垫淋巴结转移模型结合基因沉默技术，采用免疫荧光(IF)、免疫组化(IHC)和共免疫沉淀(Co-IP)等方法解析分子机制。

TNS4在胃癌转移淋巴结中特异性高表达
RNA-seq发现TNS4在转移淋巴结(LN.P)表达量较非转移淋巴结(LN.N)显著升高。临床样本验证显示71.15%的LN.P存在TNS4高表达，且与TNM分期显著相关。

TNS4敲除抑制淋巴结转移
小鼠模型中，沉默TNS4使淋巴结体积缩小42%，重量降低38%。免疫组化显示α-SMA⁺
活化的成纤维网状细胞(FRCs)和胶原沉积减少，证实TNS4通过调控FRCs活化影响淋巴结微环境。

TNS4-ITGB1互作激活TGF-β1通路
HDOCK预测和Co-IP实验证实TNS4通过MET715/PRO656/HIS583位点结合ITGB1。Western blotting显示该互作促进TGF-β1释放，上调p-SMAD2/3和p-AKT表达。中和抗体实验进一步验证该通路依赖性。

双靶点干预协同抑制转移
联合使用TNS4 shRNA和ITGB1抑制剂使淋巴结体积减小达61%，显著优于单靶点组。信号分子检测显示p-SMAD3水平降低72%，证实协同阻断效应。

该研究首次阐明肿瘤源性TNS4通过ITGB1-TGF-β1轴重塑淋巴结微环境的新机制，为胃癌转移提供了诊断标志物和ITGB1/TNS4双靶点治疗策略。值得注意的是，TNS4在肿瘤-基质界面特异性定位的特征，使其成为极具潜力的精准治疗靶标。团队建立的足垫转移模型也为后续研究提供了重要工具平台。