E2F靶基因在乳腺癌中的预后价值及免疫逃逸机制：基于生物信息学与实验验证的多组学研究

本研究针对E2F转录因子靶基因在乳腺癌(BC)中的调控机制不明问题，通过整合TCGA数据库转录组分析、单细胞测序和临床样本验证，首次揭示AURKB/JPT1/TBRG4/KIF4A等基因的高表达与不良预后显著相关，并证实其通过抑制CD4+ /CD8+ T细胞浸润和上调PD-L1/PD-L2促进免疫逃逸。该发现为乳腺癌分子分型和免疫治疗提供新靶点。

　　

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其分子机制研究始终是肿瘤学领域的重点。尽管E2F转录因子家族在细胞周期调控中的作用已被广泛认知，但其靶基因在乳腺癌发生发展中的具体功能仍存在显著知识空白。现有研究表明，E2F蛋白通过CDK-RB-E2F通路调控下游靶基因表达，影响细胞增殖、DNA复制等关键过程，但其与乳腺癌患者预后及肿瘤微环境免疫特征的关联尚未系统阐明。特别是在三阴性乳腺癌(TNBC)等难治性亚型中，E2F靶基因的临床价值亟待探索。

为破解这一科学难题，Genius Gene遗传与生物技术公司的Mohammad Mahdevar团队联合伊朗多所高校研究人员，通过多维度研究策略揭示了E2F靶基因在乳腺癌中的双重作用机制。这项开创性工作发表于《Cancer Cell International》，首次构建了E2F靶基因表达谱与乳腺癌免疫微环境的调控网络。

研究采用四大关键技术方法：1)基于TCGA数据库的1109例乳腺癌样本转录组分析；2)GSE243526单细胞测序数据解析肿瘤上皮细胞特征；3)EPIC算法量化免疫细胞浸润水平；4)35对临床样本的RT-qPCR验证。通过整合生物信息学与实验验证，实现了从大数据挖掘到分子机制阐释的全链条研究。

显著高表达的E2F靶基因与不良预后相关

通过对MSigDB数据库200个E2F靶基因的系统筛选，发现87个基因在乳腺癌组织中表达量较正常组织升高2倍以上。Cox回归分析显示其中24个基因的过表达与患者生存率显著负相关。尤为重要的是，多因素分析确认AURKB、JPT1、TBRG4和KIF4A可作为独立预后指标，其风险评分模型能有效预测患者死亡率（风险比HR>1，P<0.05）。单细胞数据进一步验证这些基因在肿瘤上皮细胞的特异性高表达，为临床转化提供理论基础。

E2F靶基因表达特征定义新型分子亚型

通过k-means聚类将患者分为高表达(C1)和低表达(C2)两组，C1组568例患者表现出更差的生存结局（P<0.0001）。通路分析揭示C1组差异基因富集于细胞增殖、DNA复制和p53信号通路，提示E2F靶基因可能通过干扰p53抑癌功能促进肿瘤进展。值得注意的是，TNBC和HER2⁺
亚型中C1占比分别高达96%和89%，为精准治疗提供分子分型依据。

免疫微环境调控机制的新发现

免疫分析显示C1组具有显著特征：CD4⁺
和CD8⁺
T细胞浸润减少（P<0.001），而免疫检查点分子PD-L1和PD-L2表达升高。这种"冷肿瘤"微环境特征与E2F靶基因表达呈强相关性，首次从机制上解释了E2F通路促进免疫逃逸的可能性。临床样本验证证实JPT1和TBRG4在癌组织的过表达（2ΔΔCt>2，P<0.001），其ROC曲线下面积(AUC)达0.85以上，具备良好诊断效能。

该研究突破性地确立了E2F靶基因作为乳腺癌预后生物标志物和免疫治疗靶点的双重价值。特别在TNBC等难治性亚型中，AURKB/JPT1/TBRG4/KIF4A基因簇的高表达特征为临床决策提供新依据。发现的免疫微环境调控机制为联合靶向E2F通路与PD-1/PD-L1抑制剂提供理论支持。未来研究可进一步探索这些基因作为液体活检标志物的潜力，并开发特异性小分子抑制剂。这项成果不仅深化了对乳腺癌发生机制的理解，更为个体化治疗策略的制定开辟了新途径。