mPGES-1缺失通过促进γδ T细胞介导的IL-17A产生加剧咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮肤炎症

本研究针对银屑病（psoriasis）这一慢性炎症性皮肤疾病中微体前列腺素E合成酶-1（mPGES-1）的作用机制展开探索。研究人员通过构建mPGES-1基因敲除小鼠模型，结合咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样皮炎实验，发现mPGES-1缺失会显著加剧皮肤炎症，并首次揭示该过程与γδ T细胞亚群中IL-17A产生增加密切相关。研究证实mPGES-1是皮肤PGE2 合成的关键酶，其缺失导致前列腺素代谢重编程，通过调控IL-23/IL-17A轴影响T细胞免疫应答。该成果为银屑病的发病机制提供了新见解，对NSAIDs药物使用策略具有重要警示意义。

　　

银屑病作为一种困扰全球约2-3%人口的慢性炎症性皮肤病，其典型特征包括皮肤红斑、鳞屑和异常增厚，给患者带来沉重的身心负担。尽管近年来针对IL-17A和TNFα等细胞因子的生物制剂取得一定疗效，但疾病根本发病机制仍未完全阐明。特别值得注意的是，临床观察发现非甾体抗炎药（NSAIDs）可能加重银屑病症状，这提示前列腺素代谢通路在疾病进程中可能扮演着复杂角色。其中，微体前列腺素E合成酶-1（mPGES-1）作为催化PGE₂
合成的终末酶，在银屑病患者皮损中高度表达，但其具体功能一直存在争议。

为破解这一科学谜题，北里大学联合北海道大学等机构的研究团队在《Inflammation and Regeneration》发表了创新性研究成果。研究人员采用mPGES-1基因敲除（mPGES-1^-/-
）小鼠模型，结合经典的咪喹莫特（IMQ）诱导银屑病实验，通过多维度分析揭示了mPGES-1在皮肤炎症中的保护作用及其独特免疫调控机制。

研究团队运用了以下关键技术方法：建立IMQ诱导的银屑病小鼠模型进行表型评估；采用实时定量PCR和Western blot检测前列腺素合成通路相关分子表达；通过流式细胞术分析皮肤浸润免疫细胞亚群；使用特异性抗体进行体内γδ T细胞耗竭实验；结合酶联免疫吸附试验（ELISA）定量皮肤组织前列腺素水平。

研究结果部分呈现了系列重要发现：
临床病程分析显示mPGES-1^-/-
小鼠在IMQ处理后出现更严重的皮肤增厚和鳞屑症状，但红斑程度与野生型（WT）相当。
组织学评估证实mPGES-1缺失显著加剧表皮增生，6天后mPGES-1^-/-
小鼠表皮厚度比WT增加1.5倍。
炎症细胞浸润分析发现，mPGES-1^-/-
小鼠皮肤CD45⁺
白细胞比例在IMQ处理3天时即显著升高，髓过氧化物酶（MPO）活性检测显示中性粒细胞浸润增加。
分子机制探索揭示mPGES-1是皮肤PGE₂
主要合成酶，其缺失导致PGE₂
产量锐减80%，同时引起PGH₂
代谢流向PGD₂
合成通路的"分流"现象。
免疫调控网络研究发现mPGES-1^-/-
小鼠皮肤IL-17A和TNFα mRNA表达显著上调，特别是Vy4⁺
γδ T细胞亚群中IL-17A产生增加2.3倍。
功能性验证通过抗TCRγδ抗体耗竭γδ T细胞后，mPGES-1^-/-
小鼠加重的银屑病症状完全缓解，而CD4⁺
T细胞耗竭则无此效应。

这项研究得出三个关键结论：首先，mPGES-1是皮肤组织PGE₂
生物合成的关键限速酶，不仅在炎症状态下，在生理状态下也主导PGE₂
的产生。其次，mPGES-1/PGE₂
轴通过抑制IL-23/IL-17A信号通路发挥皮肤保护作用，其缺失会导致γδ T细胞特别是Vy4⁺
亚群异常活化。第三，该研究首次建立了前列腺素代谢酶与γδ T细胞免疫调节的直接联系，为理解NSAIDs诱发银屑病加重的现象提供了分子解释。

讨论部分强调，虽然既往研究认为PGE₂
通过EP2/EP4受体促进Th17细胞反应，但本研究在IMQ模型中发现了相反的调控模式，这可能是由于不同模型系统中免疫细胞微环境的差异所致。值得注意的是，mPGES-1缺失导致的免疫失衡具有细胞类型特异性，主要影响先天样淋巴细胞γδ T细胞而非传统Th17细胞。这些发现不仅为银屑病精准治疗提供了新靶点，也对开发mPGES-1抑制剂类抗炎药物提出了安全性警示——在银屑病患者中抑制该酶可能通过解除对γδ T细胞的抑制作用而加重病情。未来研究需要进一步解析mPGES-1/PGE₂
调控IL-23产生的细胞分子机制，以及不同前列腺素受体亚型在各类免疫细胞中的特异性作用。