异恶唑啉类化合物对人类与犬类GABA受体的差异性抑制效应及其临床安全性启示

本研究针对异恶唑啉类杀虫剂（如沙罗拉纳、阿福拉纳、氟雷拉纳和洛替拉纳）对哺乳动物GABA受体（GABAR）的潜在抑制作用展开系统性比较。通过克隆表达11种人类与犬类GABAA 受体亚型组合，采用双电极电压钳技术发现氟雷拉纳抑制活性最强（IC50 1.9-13μM），而洛替拉纳几乎无抑制作用（IC50 30μM）。该研究为解释犬类神经系统不良反应机制提供了新视角，并为异恶唑啉类药物的安全性评估奠定重要理论基础。

　　

在寄生虫防治领域，异恶唑啉类化合物因其高效杀虫特性成为革命性突破，但近年来犬类使用后出现的震颤、癫痫等神经系统不良反应引发关注。这些现象是否源于药物对哺乳动物γ-氨基丁酸受体（GABA_A
receptor, GABAR）的意外抑制？Heinz Sager团队在《Parasites》发表的研究首次系统比较了四种异恶唑啉类似物对人类与犬类GABAR的抑制作用，揭示了这类药物在分子层面的选择性差异。

研究采用双电极电压钳技术，通过构建11种人类（Hsa）与犬类（Clu）GABA_A
受体亚型组合（包括α1β2γ2、α5β2γ2等关键亚型），在非洲爪蟾卵母细胞中实现功能性表达。通过测定半数抑制浓度（IC₅₀
），评估了沙罗拉纳、阿福拉纳、氟雷拉纳和洛替拉纳的抑制效能。

功能表征
所有受体亚型对GABA刺激均呈现典型快速激活与缓慢脱敏特征。人类受体对GABA的敏感性（EC₅₀
0.6-17μM）显著高于犬类受体（EC₅₀
8.1-42μM），其中人类α6β2γ2亚型敏感性最高（EC₅₀
0.6μM）。

抑制效应差异
氟雷拉纳展现出最强抑制活性：对人类α2β2γ2亚型IC₅₀
低至1.9μM，30μM浓度下抑制率>90%；沙罗拉纳和阿福拉纳呈中等抑制（IC₅₀
3-21.8μM），而洛替拉纳在所有测试浓度下均未显示显著抑制。特别值得注意的是，人类α5β2γ2亚型对沙罗拉纳最敏感（IC₅₀
8.4μM），提示特定亚型可能更易受药物影响。

临床相关性
研究指出氟雷拉纳在犬类血浆峰值浓度（6.1μM）已接近其IC₅₀
值（2.2-13μM），而洛替拉纳即使达到6.7μM血浆浓度仍远低于其IC₅₀
阈值。这解释了为何携带MDR1基因突变的犬种（如柯利牧羊犬）因血脑屏障渗透增加更易出现神经毒性，而洛替拉纳临床安全性更高。

该研究突破性地证实异恶唑啉类药物存在显著的亚型选择性差异：氟雷拉纳对人类和犬类多种GABA_A
受体亚型具有显著抑制，而洛替拉纳几乎无活性。这一发现不仅为解释临床不良反应提供了分子机制依据，更指导了未来药物开发中应优先选择对哺乳动物神经系统影响更小的化合物。研究同时强调，除直接受体抑制外，药物代谢动力学参数（如血脑屏障穿透性）同样是评估安全性的关键维度。这些成果为异恶唑啉类药物的精准应用和风险管控奠定了重要科学基础。