靶向Galectin-3的自导航纳米颗粒通过调控细胞粘附与增殖抑制原位耐药结肠癌及肝转移

为解决耐药结肠癌治疗难题，空军军医大学团队开发了搭载siGal-3和巴黎皂苷VII（PSVII）的自靶向纳米颗粒SP@MCaP。该纳米颗粒通过捕获血液中的Galectin-3（Gal-3）主动识别高表达整合素αv β3 的肿瘤血管和癌细胞，显著抑制耐药结肠癌增殖并重塑免疫微环境，为靶向治疗提供新策略。

　　

结肠癌是全球高发恶性肿瘤，尤其耐药性和转移导致患者5年生存率不足15%。Galectin-3（Gal-3）作为促癌因子，通过促进细胞迁移、抑制凋亡和介导免疫逃逸驱动肿瘤进展。现有化疗药物如奥沙利铂易产生耐药，而天然成分巴黎皂苷VII（PSVII）虽能抑制增殖却无法阻断转移。如何协同抑制肿瘤生长与转移成为关键科学问题。

空军军医大学刘道洲、周思远团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表研究，构建了修饰柑橘果胶（MCP）的钙磷酸盐纳米颗粒SP@MCaP，共载siGal-3和PSVII。该纳米系统创新性地利用血液中Gal-3作为"动态导航标"，通过Gal-3/整合素α_v
β₃
通路实现肿瘤靶向，同步解决药物递送、耐药和转移三大难题。

研究采用Western blot检测整合素α_v
β₃
表达，微尺度热泳动（MST）测定纳米颗粒与靶标亲和力，建立原位结肠癌和脾脏注射肝转移小鼠模型。通过免疫荧光、流式细胞术和ELISA分析肿瘤微环境，透射电镜观察纳米颗粒形貌，UPLC检测药物释放。

SP@MCaP主动捕获Gal-3并增强siRNA稳定性
纳米颗粒通过MCP与Gal-3结合（K_d
=8.525×10^-8
M），在血液中形成"蛋白冠"。酸性环境下快速释放药物，血清中siGal-3降解率降低至对照组的1/5。

精准靶向肿瘤组织
SP@MCaP在整合素α_v
β₃
高表达的耐药肿瘤中富集量是普通纳米颗粒的5.5倍，通过减少IgG和补体吸附延长血液循环时间。

协同抗肿瘤机制

1. 促凋亡作用：PSVII与siGal-3协同上调Bax/Cleaved caspase-3，下调Bcl-2，激活线粒体凋亡通路，使肿瘤细胞死亡率提升3倍
2. 抑制转移：siGal-3使E-cadherin表达增加2.1倍，N-cadherin和MMP-9降低60%，伪足形成减少
3. 免疫调控：NK细胞浸润增加4倍，TNF-α水平升高而TGF-β下降，逆转免疫抑制微环境

肝转移抑制
纳米颗粒使血清Gal-3降低67%，肝血管ICAM-1表达减少，癌细胞-内皮细胞粘附率下降82%，完全阻断实验性肝转移形成。

该研究开创了"血液Gal-3捕获-肿瘤主动靶向"的递送新范式，首次揭示Gal-3调控耐药结肠癌"粘附-转移-免疫逃逸"的分子网络。SP@MCaP将肿瘤抑制率提升至89%，且对心肝肾无毒性，为临床转化提供强有力依据。研究不仅为耐药结肠癌提供多功能治疗平台，其"动态靶向"策略对其他Gal-3高表达肿瘤具重要借鉴意义。