动态QSAR模型预测纳米颗粒与先进材料的体内遗传毒性和炎症：时间-剂量-特性/响应新方法

为解决纳米颗粒(NPs)和先进材料(AdMa)健康风险评估中传统静态QSAR模型无法捕捉动态毒性的问题，研究人员开发了基于机器学习的动态QSAR模型，整合暴露时间、剂量和材料特性，成功预测了39种AdMa在小鼠肺部暴露后诱导的遗传毒性（BAL细胞、肺和肝组织DNA损伤）和炎症（中性粒细胞浸润）。该研究为复杂材料的动态风险评估提供了新范式，发表于《Journal of Nanobiotechnology》。

　　

随着纳米技术和先进材料(AdMa)的快速发展，其独特的量子力学特性在能源、医疗等领域展现出巨大潜力，但同时也引发了对其健康风险的担忧。研究表明，纳米颗粒(NPs)可通过吸入途径沉积于肺部，诱发氧化应激、炎症甚至癌症。然而，传统毒性评估依赖动物实验，存在周期长、成本高和伦理争议等问题。尽管定量构效关系(QSAR)模型被广泛用于预测化学物质毒性，但现有模型多为静态设计，无法反映材料毒性随时间、剂量变化的动态特征，这严重限制了风险评估的准确性。

为解决这一难题，波兰格但斯克大学、丹麦国家工作环境研究中心等机构的研究团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表了一项突破性研究。他们创新性地将机器学习与动态建模结合，开发了时间-剂量-特性/响应(time-dose-property/response)模型，首次实现了对AdMa体内遗传毒性和炎症的跨时间、跨剂量预测。

研究团队采用四大关键技术：

1. 数据整合：收集15年间39种AdMa（包括碳纳米管、金属氧化物等）的标准化实验数据，涵盖5个暴露时间点（1-180天）和2-3个剂量水平；
2. 特征工程：筛选关键描述符，如长径比(aspect ratio)、比表面积(BET_SSA
   )、活性氧(ROS)生成和金属离子释放潜力；
3. 机器学习建模：优化核加权局部多项式回归(KwLPR)算法，对比随机森林(RF)、支持向量回归(SVR)等方法；
4. 验证体系：通过OECD指南要求的内部交叉验证、外部验证和Y-随机化检验确保模型可靠性。

关键结果

1. 模型性能：

• BAL细胞遗传毒性(TDNA%)预测模型R²
  =0.84，外部验证Q²
  _ext
  =0.91；
• 中性粒细胞炎症模型在log转换后误差(MAE)仅0.23，显著优于传统静态模型。

1. 毒性驱动因素：

• 长径比：高长径比材料（如碳纳米管）因难以清除而毒性最强，在3个遗传毒性模型中均为首要预测因子；
• 表面特性：比表面积(BET_SSA
  )通过增加ROS生成（如碳黑Printex90）促进肺损伤；
• 动态参数：暴露时间在炎症模型中权重最高，剂量在肝毒性中与纳米维度(nanodimension)同等重要。

1. 机制阐释：

• 金属氧化物（如ZnO）通过溶解释放离子诱发DNA断裂；
• 片状材料（如石墨烯）因表面电荷差异呈现时间依赖性炎症。

讨论与意义
该研究首次系统揭示了AdMa毒性的动态演变规律：

1. 方法学突破：通过整合实验条件（剂量、时间）作为自变量，模型可预测未测试时间点的效应，解决了长期暴露数据缺失的难题；
2. 监管应用：明确长径比>10的材料需优先评估，为欧盟"无害设计(HARMLESS)"项目提供科学依据；
3. 技术局限：3D描述符（如HOMO-LUMO能隙）因计算复杂未被纳入，未来需开发兼顾效率与精度的算法。

这项研究不仅建立了首个符合OECD标准的AdMa动态QSAR模型体系，更开创了"实验条件即参数"的建模新思路。其成果可直接用于指导纳米材料安全设计，推动下一代风险评估(NGRA)框架的实践，相关方法已被拓展至神经毒性预测等领域。正如通讯作者Agnieszka Gajewicz-Skretna强调："动态建模范式将彻底改变我们对材料生命周期毒性的认知方式。"