综述：铁死亡相关长链非编码RNA在疾病中的作用

这篇综述系统阐述了铁死亡（ferroptosis）与长链非编码RNA（lncRNA）的交叉研究进展，重点探讨了FRlncRNAs在癌症预后模型构建（如AP003555.1/ZFPM2-AS1等标志物）、耐药性调控（通过miRNA海绵作用或蛋白互作）及非恶性疾病（如神经退行性疾病、心血管疾病）中的分子机制，为靶向干预提供新策略。

　　

引言

铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，由细胞内铁和脂质积累驱动，涉及脂质代谢、活性氧（ROS）和铁调节三大核心要素。其独特的线粒体形态变化（如嵴减少、外膜破裂）区别于凋亡、坏死性凋亡等其他死亡方式。近年研究发现，长度超过200 nt的长链非编码RNA（lncRNA）通过结合铁死亡相关miRNA或蛋白，在多种疾病中发挥调控作用，被称为铁死亡相关lncRNA（FRlncRNA）。

铁死亡的关键机制

铁死亡的核心驱动力是多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PL）的过氧化，受三大系统调控：

1. 脂质代谢：ACSL4和LPCAT3催化PUFA与磷脂结合形成PUFA-PL，经脂氧合酶（ALOXs）和POR氧化为PUFA-PL-OOH。
2. 抗氧化防御：谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）将PUFA-PL-OOH还原为PUFA-PL-OH；非GPX4系统（如FSP1/CoQ10、GCH1/BH4）通过清除自由基抑制铁死亡。
3. 铁调节：不稳定铁池通过芬顿反应产生活性氧，铁依赖酶（如ALOXs）进一步促进脂质过氧化。

FRlncRNA在癌症预后中的应用

通过TCGA等数据库构建的FRlncRNA预后模型已成为癌症预测新工具。例如：

• AP003555.1：在结直肠癌（CRC）多个模型中显示优越预测性能，与基因组不稳定性相关。
• ZFPM2-AS1：作为肝细胞癌（HCC）预后标志物，与免疫浸润和铜死亡（cuproptosis）通路交叉调控。
• MKLN1-AS：通过调节HBV-HCC患者的免疫治疗响应，成为个体化治疗靶点。

FRlncRNA调控癌症进展的分子机制

FRlncRNA通过两种主要方式影响铁死亡：

1. miRNA海绵作用：如SLC16A1-AS1吸附miR-143-3p上调SLC7A11；PVT1结合miR-214-3p抑制GPX4降解。
2. 直接蛋白互作：如lncRNA A2M-AS1结合PCBP3调控铁代谢；FTX与FEN1互作抑制ACSL4活性。

FRlncRNA在非恶性疾病中的角色

• 神经退行性疾病：NEAT1通过miR-150-5p/BAP1轴加剧帕金森病中铁死亡。
• 心血管疾病：lncRNA NORAD通过m⁶
  A修饰稳定GPX4，减轻主动脉夹层。
• 缺血再灌注损伤：外泌体递送的TUG1通过SRSF1/ACSL4轴保护肾脏。

治疗潜力与挑战

干细胞衍生的外泌体lncRNA（如Mir9-3hg）和纳米载体（如MT1DP@FA-LPs）已展现治疗前景，但体内成像技术和器官特异性靶向仍是难点。未来需深入探索FRlncRNA的临床转化路径，为疾病治疗提供新视角。