基于病理深度学习的肝癌三联疗法（HAIC+TKIs+ICIs）疗效预测模型构建与验证

本研究针对大肝癌（HCC>5cm）患者接受肝动脉灌注化疗（HAIC）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）的三联疗法（HTI）时缺乏早期疗效预测工具的临床难题，通过多中心回顾性研究比较HTI与HAIC单药的疗效差异（ORR 54.45% vs 21.65%），并创新性地利用H&E染色活检切片构建深度学习模型HAIM（AUC达0.853），为个体化治疗决策提供病理影像学生物标志物。

　　

肝癌作为全球第六大常见癌症，在中国更是高居癌症致死原因第二位。令人担忧的是，发展中国家约70%-80%患者初诊时已进展为大肝癌（直径>5cm），错失手术机会。虽然肝动脉灌注化疗（HAIC）通过局部高浓度给药能有效缩小肿瘤，但近年来兴起的HAIC联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）的三联疗法（HTI）展现出更优疗效。然而HTI治疗费用昂贵且存在不良反应风险，临床亟需能在治疗前精准预测疗效的生物标志物。

南方医科大学南方医院和中山大学附属第一医院的研究团队开展了一项突破性研究，通过分析378例大肝癌患者数据，首次证实HTI较HAIC单药显著提升客观缓解率（ORR 54.45% vs 21.65%）、中位无进展生存期（10.9 vs 4.9个月）和总生存期（25.0 vs 12.0个月）。更引人注目的是，研究团队创新性地利用194例患者的治疗前H&E染色活检切片，开发出基于深度学习的肝癌人工智能预测模型（HAIM）。该模型采用全切片成像技术和多实例学习框架，在外部验证集中取得0.853的AUC值，成功实现了从病理图像中提取预测HTI疗效的生物特征。相关成果发表在《Cancer Imaging》杂志。

关键技术方法包括：1）多中心回顾性队列研究（南方医科大学南方医院n=176，中山大学附属第一医院n=202）；2）基于ResNet-50的病理图像特征提取；3）EfficientNet-B5架构的多实例学习建模；4）mRECIST标准评估肿瘤反应；5）ROC曲线确定预测阈值。

研究结果显示：

1. 临床疗效比较：HTI组在所有巴塞罗那分期（BCLC）患者中均显示优势，且不良反应可控（56.58%为1-2级）。
2. 预测模型构建：HAIM在测试集整体准确率达78%，特别在外部验证中敏感性达80%，显著优于CT影像模型（AUC 0.626）。
3. 风险评分系统：开发的治疗后风险预测评分（PRPS）以0.532为临界值，可有效区分应答（CR/PR）与非应答（SD/PD）患者。

讨论部分指出，HTI的协同机制可能源于：化疗药物诱导的免疫原性细胞死亡使"冷肿瘤"变"热"；TKIs通过血管正常化促进药物输送；ICIs解除免疫抑制。而HAIM的创新价值在于：首次将病理深度学习应用于HTI疗效预测；突破传统影像学局限；为无法手术的大肝癌患者提供精准治疗选择。研究局限性包括活检样本的肿瘤异质性代表性问题，未来需开发自动化标注工具并通过前瞻性研究验证。

该研究不仅证实HTI作为大肝癌新辅助治疗的潜力，更重要的是建立了首个基于病理图像的疗效预测体系，为个体化医疗决策提供新范式。随着数字病理和人工智能技术的发展，这种无创、经济的预测方法有望改写临床实践指南。