口服GLP-1受体激动剂Orforglipron改善2型糖尿病及肥胖患者心血管风险标志物的探索性研究

本研究针对GLP-1受体激动剂在心血管风险调控中的潜在作用，通过两项II期临床试验（T2D患者N=361，肥胖患者N=234），发现口服非肽类GLP-1RA Orforglipron可显著降低血压（SBP/DBP）、血脂（LDL-C、ApoB/ApoC3）及炎症标志物（hsCRP、IL-6），且12mg剂量即达显著效果。该研究为口服制剂替代注射疗法提供新证据，对心血管代谢疾病管理具有重要意义。

　　

心血管疾病(CVD)在2型糖尿病(T2D)和肥胖人群中的发病率是普通人群的2-3倍，尽管注射型GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)如司美格鲁肽(semaglutide)和度拉糖肽(dulaglutide)已证实具有心血管保护作用，但口服制剂的临床潜力尚未明确。由Eli Lilly公司主导的这项研究首次系统评估了新型口服非肽类GLP-1RA Orforglipron(OFG)对心血管风险标志物的影响，相关成果发表于《Cardiovascular Diabetology》。

研究团队采用两项多中心II期临床试验数据：T2D研究（26周，N=361，HbA1c 8.1%）和肥胖研究（36周，N=234，BMI 37.9 kg/m²
）。通过混合模型重复测量(MMRM)分析血压、血脂（LC-MS/MS检测ApoB/ApoC3）及炎症标志物（hsCRP、IL-6）的变化，并采用ANCOVA进行组间比较。

关键结果

1. 血压改善：在肥胖人群中，OFG 45mg使收缩压(SBP)显著降低10.6 mmHg（vs 安慰剂1.9 mmHg，p<0.05），12mg剂量即显现类似效应。
2. 血脂调控：T2D患者LDL-C降低14.3%（24mg组），ApoB下降12.2%（45mg组），效果与注射型GLP-1RA相当。
3. 抗炎作用：hsCRP在T2D组最大降幅达39.3%（24mg组），肥胖组IL-6降低12.6%（36mg组）。
4. 剂量效应：12mg剂量已能实现大部分心血管获益，更高剂量未显示额外优势。

讨论指出，OFG对传统（血压、LDL-C）和新兴（ApoB、NT-proBNP）心血管风险标志物的改善幅度与注射型GLP-1RA临床获益研究数据一致。特别值得注意的是，其对ApoC3的降低（最大20.9%）可能通过调节富含甘油三酯的脂蛋白代谢发挥抗动脉粥样硬化作用。尽管心率增加2.4-7.9 bpm的副作用与同类药物相似，但整体安全性良好。

这项研究首次证实口服GLP-1RA具有与注射制剂相当的心血管代谢调节作用，为需要长期用药的T2D和肥胖患者提供了更便利的治疗选择。未来需通过III期临床试验进一步验证其对硬终点（如心梗、卒中）的影响。