CBL介导的AQP1泛素化通过促进脂代谢紊乱加剧肾阳虚综合征

本研究针对肾阳虚综合征(KYDS)中脂代谢紊乱的调控机制，揭示了CBL介导的AQP1泛素化在其中的关键作用。研究人员通过构建KYDS大鼠模型，结合基因敲除和分子互作技术，发现AQP1下调会加剧KYDS症状，而CBL通过泛素化降解AQP1促进脂代谢失调。该研究为KYDS的靶向治疗提供了新思路，成果发表于《European Journal of Medical Research》。

　　

肾阳虚综合征(KYDS)作为常见代谢性疾病，以性功能减退、腰膝酸软为特征，但其分子机制尚未阐明。脂代谢紊乱被认为是KYDS的重要病理环节，但调控该过程的关键靶点仍不明确。水通道蛋白AQP1在肾脏水分转运中起核心作用，而E3泛素连接酶CBL可能通过蛋白修饰影响代谢稳态。这两者如何在KYDS中相互作用，成为亟待解答的科学问题。

浙江省中医药大学附属第一医院的研究团队通过腹腔注射氢化可的松构建KYDS大鼠模型，采用尾静脉注射慢病毒实现AQP1和CBL的基因敲除，结合免疫共沉淀、Western blot等技术，系统研究了AQP1-CBL轴在KYDS中的作用。研究发现：

AQP1敲除促进脂代谢紊乱并加重KYDS
通过监测体重、体温、精子活力等指标，发现AQP1敲除使KYDS大鼠症状恶化，睾丸指数降低而肾脏指数升高。血清检测显示激素水平异常加剧，包括ACTH、T等下降，cGMP、GnRH等上升。组织病理显示肾小管萎缩和生精细胞排列紊乱加重。油红O染色和免疫组化证实，AQP1缺失会减少肾脏和睾丸中的脂滴积累，抑制脂合成蛋白SREBP-1和类固醇合成酶3β-HSD的表达。

CBL促进AQP1泛素化降解
免疫荧光和Co-IP实验证实CBL与AQP1在细胞膜共定位并直接互作。过表达CBL降低AQP1蛋白水平，而蛋白酶体抑制剂MG132可逆转这一现象。CHX追踪实验显示CBL敲除延缓AQP1降解，泛素化分析证实CBL通过泛素-蛋白酶体途径促进AQP1破坏。

抑制CBL改善KYDS症状
在KYDS模型中敲除CBL可上调AQP1表达，改善体重下降、精子活力降低等症状，恢复睾丸/肾脏指数平衡。血清激素水平和组织病理损伤得到缓解，脂代谢相关蛋白SREBP-1、E-cadherin表达回升。当同时敲除AQP1时，这些改善效应被部分抵消，证实CBL主要通过调控AQP1影响KYDS进程。

该研究首次揭示CBL-AQP1轴通过泛素化修饰调控脂代谢紊乱，从而加剧KYDS的分子机制。这不仅为理解KYDS的病理过程提供了新视角，更为开发靶向CBL/AQP1的治疗策略奠定了理论基础。特别是发现CBL抑制剂可能通过稳定AQP1表达来改善肾阳虚症状，为中药复方（如肾气丸）的作用机制研究提供了分子靶点。未来研究可进一步探索CBL特异性抑制剂或AQP1稳定剂在KYDS治疗中的应用潜力。

关键技术方法包括：1）氢化可的松诱导的KYDS大鼠模型构建；2）尾静脉注射慢病毒实现AQP1/CBL基因敲除；3）免疫共沉淀验证蛋白互作；4）蛋白酶体抑制剂MG132和蛋白合成抑制剂CHX追踪蛋白降解；5）油红O染色和免疫组化分析脂代谢变化；6）ELISA检测血清激素水平。