综述：ALKBH蛋白对DNA/RNA修饰的生物学解释及其在人类癌症中的作用

这篇综述系统阐述了ALKBH蛋白家族的结构特征、底物识别机制及其在癌症中的调控作用。通过整合结构生物学（如DSBH结构域）和组学分析（ChIP-Seq），揭示了ALKBH成员（如ALKBH5/FTO）通过m6 A去甲基化调控Wnt、AKT等信号通路的分子机制，并绘制了15种器官中50个组织的表达图谱，为癌症靶向治疗提供了理论依据。

　　

引言

ALKBH蛋白家族作为Fe(II)/2-氧戊二酸依赖的双加氧酶，在DNA/RNA去甲基化中发挥关键作用。自1983年AlkB基因在大肠杆菌中被发现以来，该家族已扩展至9个成员（ALKBH1-8和FTO）。研究表明，ALKBH蛋白通过催化表观遗传修饰的去除，参与基因组稳定性维持和肿瘤发生发展，但其底物特异性识别机制仍待深入解析。

结构与底物识别机制

ALKBH蛋白的核心催化结构域为双链β-螺旋（DSBH），其表面带正电荷的腔体通过静电作用结合核酸。ChIP-Seq分析显示，ALKBH5和FTO偏好识别含A核心的基序（如RRACH），而ALKBH2通过F102插入DNA双链间隙实现dsDNA特异性结合。ALKBH1则利用R24/R159像“手指”般固定DNA，其tRNA结合域还能识别转运RNA。有趣的是，ALKBH6的E139-P158环状结构形成空间屏障，选择性排斥双链核酸，凸显了结构微差异对底物选择的关键影响。

组织特异性表达图谱

ALKBH成员呈现显著的组织分布异质性：ALKBH5在胰腺和胃组织中高表达，FTO富集于子宫内膜和卵巢，ALKBH7则在17种癌症中异常高表达。这种分布模式与其功能密切相关，例如ALKBH1通过调控骨骼肌NRF1-AMPK通路影响骨代谢，而ALKBH8的神经组织低表达与神经发育障碍相关。

癌症调控网络

ALKBH蛋白通过表观遗传调控介入多种致癌通路：

• Wnt通路：ALKBH5通过降低AXIN2 mRNA的m⁶
  A修饰激活β-连环蛋白信号，促进结直肠癌免疫逃逸；FTO则通过稳定HOXB13 mRNA驱动子宫内膜癌转移。
• AKT通路：ALKBH5介导的KCNK15-AS1去甲基化增强PTEN表达，抑制胰腺癌侵袭；而FTO通过上调FLOT2激活PI3K/AKT/mTOR通路，加剧淋巴瘤进展。
• NF-κB通路：ALKBH5通过TRAF1去甲基化激活NF-κB，促进多发性骨髓瘤存活，而ALKBH2则通过BMI1调控该通路影响结直肠癌恶性表型。

展望

尽管AlphaFold预测补充了部分ALKBH结构数据，但ALKBH4/6等成员的复合体结构仍需实验解析。未来需结合单细胞测序和临床样本验证，推动ALKBH靶向药物的开发。例如，封装ALKBH5 siRNA的纳米颗粒已在小鼠模型中展现出与PD-1抑制剂的协同抗肿瘤效果，为转化医学提供新思路。