靶向AKT1(E17K)突变的赖氨酸选择性水杨醛抑制剂与Zn2+ 螯合：精准抗癌治疗新策略

来自Nature的研究团队开发了针对AKT1(E17K)突变的创新型抑制剂。通过设计水杨醛类化合物（Compounds 1-3）特异性结合突变位点Lys17，并利用Zn2+ 螯合稳定"ASZ复合物"，显著提升选择性和抑制效果。该研究解决了现有泛AKT抑制剂副作用大的临床难题，为乳腺癌、脑膜瘤等实体瘤提供精准治疗新方案。

　　

最新突破性研究揭示了一种革命性的抗癌策略。科学家们针对蛋白激酶B（AKT1）最常见的E17K突变，巧妙设计了一系列水杨醛类抑制剂。这些化合物能像"分子钥匙"精准插入突变产生的赖氨酸（Lys17）口袋，通过形成亚胺键实现共价结合。更有趣的是，研究团队意外发现锌离子（Zn²⁺
）会像"分子胶水"般与抑制剂和激酶活化环形成稳定三元复合物，这种被称为"ASZ复合物"的结构使结合亲和力提升10倍以上。

在PI3K-AKT-mTOR这条调控细胞生长的"黄金通路"中，AKT1如同交通枢纽。当E17K突变发生时，就像红绿灯失灵导致交通混乱，引发乳腺癌、子宫内膜癌等多种实体瘤。传统泛AKT抑制剂如同无差别轰炸，常导致血糖升高等副作用。而新型化合物3展现出惊人的选择性——对突变细胞的抑制效果比正常细胞高50倍，且不会扰乱葡萄糖代谢。

研究人员还玩了个"化学魔术"：给抑制剂装上荧光标记（3-炔烃探针），成功在活细胞中捕捉到它与突变AKT1的"亲密接触"。动物实验更令人振奋，优化后的化合物4能显著缩小肿瘤而不影响小鼠体重，这种"精准狙击"特性使其成为临床转化明星。晶体结构解析揭示了分子作用的精妙细节：Zn²⁺
通过与半胱氨酸296/310形成"金属锁"，将抑制剂牢牢固定在靶点上。这项研究不仅提供了抗癌新武器，更开创了"突变位点金属螯合"的创新药物设计范式。