EZH2选择性抑制剂ZLD1039通过抑制YAP活化减轻UUO诱导的肾纤维化：靶向表观遗传- Hippo通路交互作用的新策略

这篇研究揭示了EZH2选择性抑制剂ZLD1039通过调控Hippo-YAP通路缓解单侧输尿管梗阻（UUO）诱导的肾纤维化的新机制。研究发现ZLD1039通过抑制组蛋白甲基转移酶EZH2及其催化产物H3K27me3，上调肿瘤抑制因子LATS1表达，促进YAP磷酸化（p-YAP）并阻断其核转位，从而减轻肾脏炎症和胶原沉积。该研究为慢性肾脏病（CKD）的纤维化治疗提供了表观遗传学干预的新靶点。

　　

ZLD1039抑制UUO诱导的肾纤维化
通过建立大鼠UUO模型，研究发现EZH2及其催化产物H3K27me3在纤维化肾脏中显著高表达。选择性抑制剂ZLD1039治疗显著改善肾盂扩张、肾小管损伤和胶原沉积，下调纤维化标志物FN和α-SMA的表达。Masson染色显示ZLD1039组胶原面积减少50%，证实其抗纤维化作用依赖EZH2/H3K27me3通路抑制。

抗炎作用与细胞因子调控
UUO模型组炎症因子IL-1β、IL-6和TNFα的mRNA水平升高2-3倍，而ZLD1039治疗使其降低40-60%。免疫组化显示肾脏组织中这些细胞因子的蛋白表达同步下降，提示EZH2抑制可阻断炎症-纤维化恶性循环。

LATS1-YAP轴的关键作用
机制研究发现UUO导致LATS1 mRNA和蛋白表达下降70%，伴随磷酸化LATS1（p-LATS1）减少。ChIP-seq分析揭示H3K27me3在LATS1启动子区富集，证实EZH2表观遗传调控。ZLD1039通过解除这种抑制使LATS1表达恢复，进而促进YAP Ser127位点磷酸化，抑制其核转位和转录活性。

体外实验验证分子机制
在TGF-β刺激的肾小管上皮细胞（NRK-52E）中，0.8μM ZLD1039使FN和α-SMA表达降低50%以上。共免疫沉淀实验首次发现EZH2与YAP存在直接相互作用。核质分离实验证实ZLD1039处理使核内YAP减少60%，同时胞浆p-YAP增加2倍。

临床转化潜力与展望
该研究阐明EZH2-H3K27me3-LATS1-YAP轴在肾纤维化中的核心地位，为开发靶向表观遗传的小分子药物提供理论依据。ZLD1039作为口服生物利用度高的EZH2抑制剂，在动物实验中显示良好安全性，但其临床转化仍需系统评估。未来研究需进一步解析EZH2与Hippo通路成员的空间互作网络，并探索其在其他器官纤维化中的普适性机制。