靶向Nectin-4的放射性示踪剂：精准肿瘤学中新型诊疗一体化探针的开发与应用

这篇综述系统总结了靶向Nectin-4的PET/SPECT放射性示踪剂在肿瘤诊疗中的最新进展。文章重点分析了基于单克隆抗体（如[89 Zr]Zr-AGS-22M6）和双环肽（如[68 Ga]Ga-N188）的两类探针，探讨其在膀胱癌、三阴性乳腺癌等上皮源性肿瘤中的诊断价值与治疗潜力，为精准肿瘤学（precision oncology）提供了新型分子影像工具。

　　

1 引言
Nectin-4作为钙非依赖性免疫球蛋白样蛋白，在胚胎发育期高表达而在正常组织中下调，却在膀胱癌、三阴性乳腺癌（TNBC）、头颈癌等多种实体瘤中特异性过表达。这种独特的表达模式使其成为理想的分子靶点，尤其在美国FDA批准靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC）enfortumab vedotin（EV）用于转移性膀胱癌治疗后，相关放射性探针研发迎来爆发式增长。

2 临床前研究
2.1 抗体类放射性药物
[⁸⁹
Zr]Zr-AGS-22M6在MDA-MB-231-Nectin-4肿瘤模型中展现出45.3±2.4 %ID/g的峰值摄取，但受限于抗体固有的缓慢药代动力学特性。而[^99m
Tc]Tc-HYNIC-mAbNectin-4在TNBC模型中获得15.32±1.04%ID/g的特异性摄取，其SPECT显像为资源有限地区提供了替代方案。值得注意的是，[²²⁵
Ac]Ac-Macropa-N4MU01在临床前研究中实现83.3%的完全缓解率，展现出α粒子治疗的潜力。

2.2 双环肽类探针
双环肽凭借10-20个氨基酸的紧凑结构和三对稳定键，解决了传统肽类易降解的问题。[⁶⁸
Ga]Ga-N188通过DOTA螯合实现23.7 nM的高亲和力，在SW780膀胱癌模型中肿瘤/肌肉比达3.98±2.48。后续优化的[⁶⁸
Ga]Ga-DN68引入PEG4连接臂，将结合亲和力提升至0.64 nM，靶/非靶比超过20。而[¹⁸
F]AlF-N231利用氟-18更长半衰期（109.8分钟）的优势，为临床中心远程配送创造条件。

3 初步临床验证
首个人体试验（NCT05321316）采用uEXPLORER长轴PET/CT系统证实[⁶⁸
Ga]Ga-N188在转移性膀胱癌中的诊断效能，其摄取强度与组织学Nectin-4表达显著相关（p<0.001）。在62例多癌种研究中，该探针对胰腺癌复发（100% vs [¹⁸
F]FDG的66.7%）和卵巢癌腹膜转移显示出独特优势。而[⁶⁸
Ga]Ga-FZ-NR-1在TNBC患者中实现较[¹⁸
F]FDG更高的靶本底比。

4 讨论与展望
当前挑战在于优化探针的亲脂性以实现肝胆排泄，避免膀胱癌原发病灶被尿液放射性掩盖。双环肽因其快速清除特性更适合作诊断工具，而抗体类可能更适合诊疗一体化模型。未来需探索[¹⁷⁷
Lu]或[²²⁵
Ac]标记的治疗性药物，以克服EV治疗中由ABCB1基因介导的多药耐药问题。

5 结论
Nectin-4靶向放射性药物为肿瘤异质性评估和治疗监测提供了新范式，其临床转化将推动精准肿瘤学进入新阶段。