低剂量鼻内递送二甲双胍对散发性阿尔茨海默病大鼠模型的神经保护作用

为解决散发性阿尔茨海默病(sAD)现有疗法仅能缓解症状、无法靶向病理机制的问题，研究人员通过28天低剂量鼻内(i/n)给予二甲双胍(1/3 mg/kg)，在链脲佐菌素(3 mg/kg)诱导的sAD大鼠模型中验证其神经保护作用。结果显示：i/n二甲双胍显著改善认知功能与社会行为，减少海马小胶质细胞增生和凋亡，增强Akt/AMPK磷酸化并降低GSK-3β水平，提示其通过调节胰岛素信号通路发挥治疗作用。该研究为sAD提供了非侵入性、疾病修饰的新型治疗策略。

　　

当前针对散发性阿尔茨海默病(sAD)的治疗仅能缓解症状，迫切需要靶向病理机制的新疗法。鉴于sAD与2型糖尿病共有的胰岛素抵抗特征，抗糖尿病药物二甲双胍的跨领域应用备受关注。最新动物实验证实：鼻内(i/n)给予3 mg/kg二甲双胍后，药物可快速入脑并维持至少2小时有效浓度。这种给药方式能绕过血脑屏障、提高脑生物利用度，同时减少外周副作用。

研究团队采用脑室注射链脲佐菌素(3 mg/kg)构建sAD大鼠模型，连续28天给予低剂量(1/3 mg/kg)i/n二甲双胍。令人振奋的是，治疗组表现出认知功能和社会行为的显著改善。分子层面发现：海马区小胶质细胞增生和细胞凋亡明显减少，同时检测到Akt和AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)磷酸化增强，糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)水平下降——这些变化提示药物通过调控胰岛素信号通路发挥作用。

特别值得注意的是，鼻内给药所需剂量远低于全身给药即能产生显著神经保护效果，凸显了这种非侵入性给药方式的临床转化潜力。该研究为开发能改变sAD疾病进程的创新疗法提供了重要实验依据。