综述：靶向PI3K/AKT/GSK3β通路在帕金森病中的治疗蓝图

这篇综述系统阐述了PI3K/AKT/GSK3β信号通路在帕金森病（PD）发病机制中的双重作用：神经保护性PI3K/AKT下调与神经毒性GSK3β过度激活共同导致多巴胺能神经元退化。文章重点探讨了PI3K/AKT激活剂（如吡格列酮、非诺贝特）和GSK3β抑制剂（如锂剂、法莫替丁）通过调控氧化应激、神经炎症和脑胰岛素抵抗（BIR）等机制改善PD病理的潜力，为开发新型靶向治疗提供理论依据。

　　

PI3K/AKT/GSK3β通路在帕金森病中的双面角色

引言
帕金森病（PD）以黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元退化和α-突触核蛋白（α-Syn）异常沉积为特征。当前治疗仅缓解症状，无法阻断病理进展。近年研究发现，PI3K/AKT/GSK3β通路失调通过诱发脑胰岛素抵抗（BIR）和神经炎症，成为PD治疗的新靶点。

PI3K/AKT/GSK3β信号通路的核心机制
PI3K/AKT通路通过调控细胞存活、代谢和抗氧化反应发挥神经保护作用。AKT激活可抑制GSK3β活性，后者过度活化会促进α-Syn聚集和tau蛋白磷酸化。在PD中，胰岛素受体底物（IRS）功能受损导致PI3K/AKT信号减弱，而GSK3β通过激活NLRP3炎症小体加剧神经退行性变。

通路失调与PD病理的关联
• PI3K/AKT下调：PTEN和PTP1B等磷酸酶过度表达抑制AKT磷酸化，导致线粒体功能障碍和神经元凋亡。
• GSK3β过度激活：促进α-Syn病理扩散，抑制自噬清除，并通过Wnt/β-catenin通路损害突触可塑性。
• 双向调控失衡：动物模型显示，PI3K/AKT激动剂（如胰岛素样生长因子-1）可挽救MPTP诱导的神经元损伤，而GSK3β基因敲除减轻运动缺陷。

治疗策略：激活与抑制的双重干预
PI3K/AKT激活剂

1. 吡格列酮：PPARγ激动剂，通过上调PI3K/AKT减少Aβ沉积，但临床II期试验对PD症状改善有限。
2. 非诺贝特：PPARα激动剂，抑制BACE-1并增强自噬，在MPTP模型中保护多巴胺能神经元。
3. 二甲双胍：AMPK依赖的GSK3β抑制，改善线粒体功能，但长期使用可能加速α-Syn聚集。

GSK3β抑制剂

1. 锂剂：非选择性抑制GSK3β，降低α-Syn甲基化，但存在甲状腺和肾脏毒性风险。
2. 法莫替丁：H₂
   受体拮抗剂，通过Akt/GSK3β/β-catenin通路减轻神经炎症。
3. 天然化合物：姜黄素通过BDNF/PI3K通路增强突触可塑性，但生物利用度低。

挑战与展望
当前药物存在BBB穿透性差和脱靶效应问题。未来需开发特异性靶向脑内PI3K/AKT/GSK3β的小分子药物，并探索生物标志物（如外周血p-AKT水平）用于患者分层。双功能调节剂（如同时激活PI3K/AKT和抑制GSK3β的化合物）可能是突破方向。

结论
靶向PI3K/AKT/GSK3β通路为PD治疗提供了多维度干预策略，但需平衡神经保护与代谢副作用。结合精准医学和纳米递药技术，该领域有望诞生新一代疾病修饰疗法。