凝胶形成聚合物调控肽类与渗透促进剂的体外同步释放及其膜渗透协同效应研究

这篇综述创新性地探讨了凝胶形成聚合物（PVPVA）如何调控亲水性肽（如奥曲肽OCA）和疏水性肽（如环孢素CYC）与渗透促进剂（PEs：SNAC/SD）的同步释放。研究通过固相分散技术结合表面标准化溶出实验，证实PVPVA能显著提升三元体系中各组分的协同释放速率（如SD:PVPVA 50:50体系释放速率达25 mg·min-1 ·cm-2 ），为解决口服肽类药物与PEs的时空共定位难题提供了新策略。

　　

Abstract
研究聚焦口服肽类药物递送的核心挑战——如何实现肽类与渗透促进剂（PEs）在吸收部位的时空同步。通过选择亲水性模型肽奥曲肽（OCA）和疏水性肽环孢素（CYC），结合两种典型PEs（癸酸钠SD和沙卡普罗酸钠SNAC），创新性地引入凝胶形成聚合物共聚维酮（PVPVA）构建三元分散体系。

Purpose
针对现有口服肽制剂中PEs与药物释放不同步导致的膜渗透效率低下问题，系统评估凝胶聚合物对释放动力学的调控作用。当前获批的肽类药物如Rybelsus^?
（semaglutide）和Mycapssa^?
（octreotide）虽采用PEs技术，但生物利用度仍不足1%，凸显本研究的前沿价值。

Methods
采用溶剂蒸发法制备含1.6-20%载药量的固相分散体，通过粉末X射线衍射（PXRD）表征物态。关键创新在于使用Wood固有溶出速率仪进行表面标准化释放实验：将100 mg样品压入0.5 cm²
模具，在37°C、100 rpm条件下监测pH 6.8磷酸盐缓冲液中的释放动力学。同步采用动态光散射（DLS）分析胶体粒径（约10±5 nm），荧光光谱研究OCA与SNAC的分子相互作用（296 nm激发波长下观察到414 nm处的荧光淬灭）。

Results
核心发现呈现三个突破层面：

1. 释放同步化：PVPVA使OCA与SNAC的释放速率差异从2倍（4.5 vs 2 mg·min^-1
   ·cm^-2
   ）实现完全同步，20:80 SNAC:PVPVA体系30分钟内完成释放。
2. 协同增强效应：SD使PVPVA的释放时间从60分钟缩短至10分钟，三元体系（OCA:SD:PVPVA 1.6%DL）释放速率提升至25 mg·min^-1
   ·cm^-2
   ，较单一组分提高5倍。
3. 载药量阈值：CYC在1.6%DL时与PVPVA同步释放，但20%DL时释放率骤降至17%，PXRD证实残留物仍为非晶态，提示溶解动力学受限而非结晶。

Discussion
机制层面提出三重创新解释：

• 凝胶层控制理论：PVPVA形成>200 μm水化层，通过凝胶侵蚀同步释放包埋的晶体PEs（SD/SNAC）与非晶肽。
• 水分协同效应：动态蒸汽吸附（DVS）显示SD:PVPVA混合物吸水率达90%，远超单一组分（PVPVA 37%，SD 10%），加速凝胶溶蚀。
• 胶束干扰假说：尽管临界囊泡浓度（CVC）测定显示PVPVA不改变SD自聚集浓度（2.7→2.9 mg/mL），但荧光探针证实高浓度SNAC（>0.1 mg/mL）发生自淬灭，可能影响溶解界面能。

Conclusions
研究开创性地证实凝胶形成聚合物可精确调控肽-PE复合物的释放动力学，其价值体现在：

1. 时空控制：解决传统制剂中PEs快速吸收（15-30分钟）与肽类释放不同步的矛盾。
2. 普适策略：方案适用于亲水/疏水肽（OCA/CYC）及离子型/非离子型PEs（SD/SNAC）。
3. 转化潜力：为设计胃滞留（如Rybelsus^?
   ）或肠溶（如Mycapssa^?
   ）制剂提供新思路，有望突破当前口服肽类生物利用度<1%的瓶颈。