综述：有限吸收时间概念指导临床药理学中模型知情药物与仿制药开发

这篇综述创新性地提出有限吸收时间（F.A.T.）概念，系统阐述了其在药物开发各阶段（包括仿制药研发）的应用价值。通过重新分析药代动力学（PBPK/PBFTPK模型）数据，揭示了基于F.A.T.的吸收指标较传统方法（如一级吸收速率常数ka ）具有更高准确性，为优化生物利用度（F）评估、建立新型体外体内相关性（IVIVC）及生物等效性标准提供了理论依据。

　　

药物开发的新范式：有限吸收时间概念的革命性应用

早期阶段与I期研究
传统药物开发依赖一级吸收动力学假设，认为药物吸收无限持续。而基于F.A.T.概念的生理药动学有限时间模型（PBFTPK）通过绝对生物利用度研究，可精确测定吸收总时长τ、多阶段输入速率及分布容积（V_d
）。以阿仑膦酸钠为例，其吸收仅持续0.86小时，生物利用度低至1.5%，这些参数为剂型优化（如避免缓释设计）提供了关键依据。未来，结合机器学习构建"3D吸收图谱"（输入速率-消除速率-生物利用度）将实现更精准的预测。

II/III期研究的突破
现行群体药动学分析中，一级吸收速率常数k_a
的生理意义存疑。PBFTPK模型成功解析了阿巴卡韦在儿童群体中的非线性混合效应，其参数具有明确的生理意义，便于儿科用药的剂量缩放。此外，传统"翻转动力学"假说（k_a
<>_el
）被证伪——多西环素和甲基强的松龙的数据通过有限时间输入或分形动力学即可完美拟合。

仿制药开发的策略革新
现行IVIVC指南基于一级动力学假设，导致预测性溶出方法屡屡失败。以美沙拉嗪结肠靶向片为例，PBFTPK分析显示其吸收呈现多阶段线性（总时长13.6-38.6小时），而传统溶出曲线无法反映这种复杂性。新策略主张：1）用PBFTPK解析参比制剂体内数据；2）在流通池（USP 4装置）中模拟胃肠道"漏槽条件"；3）建立%吸收-%溶解的线性相关性。埃福地平的案例证明，固体分散体制剂的吸收仅发生在小肠（42分钟-3.3小时），传统非线性溶出曲线无法预测。

生物等效性评估的范式转变
现行方法依赖C_max
和AUC₀
^∞
，但环孢素的案例表明：C_max
实为吸收终点浓度C(τ)，其测试/参比比值（0.52）与真实输入速率比值（0.28-0.34）存在显著差异。模型依赖法通过PBFTPK直接获取多阶段输入速率，而模型无关法通过改良Wagner-Nelson方程构建%吸收-时间线性图，二者均可提供更准确的速率指标。值得注意的是，存在首过效应的药物（如环孢素）需谨慎使用AUC₀
^τ
指标。

监管科学的启示
现行ICH M15指南仍沿用一级吸收假设，而F.A.T.研究证实：吸收过程具有明确的终止时间τ，且输入速率应为具有明确单位（如ng·mL^-1
·h^-1
）的物理量。监管机构需重新审视IVIVC、生物等效性指南中关于"速率"的定义，逐步将PBFTPK模型纳入审评标准。

结语
F.A.T.概念从根本上了革新口服吸收理论，其衍生的PBFTPK模型为药物研发提供了更贴近生理实际的工具。从早期微剂量研究到仿制药开发，从群体药动学到抗癌口服制剂设计，这一理论体系正在重塑现代药学研究的格局。监管框架的适时调整，将加速这些创新成果向临床实践的转化。