先天性肺气道畸形（CPAM）的形态学、免疫组化及分子特征全景解析：揭示发育异常与恶性转化的分子基础

这篇综述通过整合46例先天性肺气道畸形（CPAM）的形态学、免疫组化（IHC）及二代测序（NGS）数据，系统揭示了CPAM亚型（1-3型）的蛋白表达谱与分子特征。研究发现17%的病例存在黏液细胞簇（MCCs），24%携带KRAS或FGFR2突变，且突变在黏液与非黏液区域分布一致，支持CPAM作为发育连续体的假说。研究首次报道KRAS双突变（G12D/G12V）及KRAS-TP53共突变，为分子分型提供新依据。

　　

引言

先天性肺气道畸形（CPAM）是最常见的先天性肺疾病之一，其发病机制与胚胎期肺分支形态发生障碍相关。传统Stocker分型（1-3型）基于囊肿大小和组织学特征，但近年研究发现混合型占比高达22%，提示CPAM可能代表发育异常的连续谱系。黏液细胞簇（MCCs）作为潜在癌前病变，常携带KRAS突变，但其分子特征与周围非黏液上皮的关系尚存争议。

材料与方法

研究纳入46例CPAM手术标本，通过H&E染色和PAS染色评估组织形态，并采用免疫组化分析肺特异性标志物（Napsin A、Surfactant A）、转录因子（TTF-1）及上皮标志物（CK5/6、p40等）。靶向DNA/RNA测序检测KRAS、FGFR2等40个基因突变及110种融合基因。

结果

形态学与免疫组化

• 亚型分布：50%为1型（“波浪状”模式），22%为2型（“穿孔状”），6%为3型（“微囊性”），22%为1+2型混合。
• 标志物表达：所有样本均强表达CK7和TTF-1；p40和CK5/6在1型中显著富集（p=0.005），支持中央气道起源假说。
• MCCs特征：17%病例存在MCCs（1型占30%），多呈多灶性分布，CK7/CK20共表达。

分子特征

• 突变谱：24%样本检出突变，包括9例KRAS（G12D/G12V）、2例FGFR2及1例KRAS-TP53共突变。
• 突变分布：KRAS突变在黏液与非黏液区域等位基因频率一致，提示克隆性起源。
• 特殊发现：首报KRAS双突变（G12D/G12V）及3型中FGFR2 C382R突变。

讨论

发育生物学视角
CPAM的混合型模式与差异蛋白表达（如p40在1型高表达）反映了肺发育不同阶段的阻滞。TTF-1全程表达提示病变发生于假腺期（孕5-17周），而CK5/6的时空特异性可能标志中央-外周分化异常。

恶性转化争议
尽管MCCs形态类似黏液腺癌，但KRAS突变在非黏液上皮的广泛存在警示单纯分子诊断的局限性。KRAS-TP53共突变病例虽未进展为癌，但其与肺癌生物学相似性值得长期随访。

临床意义
研究支持手术完全切除的根治性价值，并提议将突变检测纳入高危亚型（如1型、3型）的评估框架。未来需通过单细胞测序追溯细胞起源，阐明FGFR2等突变在发病中的作用。

结论

CPAM的形态-分子异质性支持其作为发育连续体的假说。KRAS/FGFR2突变谱为分子分型奠定基础，而共突变模式可能预示转化风险。整合多组学数据将优化诊疗策略，尤其对儿童患者的管理具有深远意义。