抗结核药物贝达喹啉富马酸盐-抗坏血酸共晶的制备与性能优化：提升溶解性与生物利用度的创新策略

为解决BCS II类抗结核药物贝达喹啉富马酸盐(BDQ)溶解度低的问题，研究人员通过分子对接筛选抗坏血酸(AA)作为共形成物，采用溶剂蒸发法制备BDQ-AA共晶。通过XRD、FTIR、DSC等技术证实共晶形成，其溶解度和体外渗透性显著提升，片剂释放率达96.57%。该研究为改善难溶性药物递送提供了新思路。

　　

结核病治疗面临的关键挑战之一是药物溶解度不足导致的疗效受限。贝达喹啉富马酸盐(BDQ)作为抗结核核心药物，虽属生物药剂学分类系统(BCS)II类（高渗透性、低溶解度），但其水溶性仅4.00 mg/ml，严重制约临床效果。传统方法如固体分散体或盐化虽能部分改善溶解性，但存在稳定性差或工艺复杂等问题。共晶技术通过非共价键重组药物分子结构，可在不改变药理活性的前提下优化理化性质，成为近年研究热点。

为突破这一技术瓶颈，Sinhgad技术教育学院的研究团队开展了一项创新性研究。通过分子对接从22种候选辅料中筛选抗坏血酸(AA)作为最优共形成物（结合能-2.3 kcal/mol，形成2个氢键），采用溶剂蒸发法成功制备BDQ-AA(1:2)共晶。研究团队运用多尺度表征技术验证共晶形成：X射线衍射(XRD)显示25.32°新特征峰，差示扫描量热法(DSC)检测到187.93°C的单一吸热峰，傅里叶变换红外光谱(FTIR)中3523-3209 cm^-1
氢键特征峰证实分子间相互作用。扫描电镜(SEM)观察到共晶表面形貌从原料药的立方体变为不规则片层结构。

关键技术方法包括：1) 分子对接预筛共形成物；2) 溶剂蒸发法制备共晶；3) 综合运用XRD、DSC、FTIR、SEM进行物相表征；4) 鸡回肠外翻囊模型评价渗透性；5) USP II型溶出仪测定体外释放。

Co-crystal synthesis
通过分子相互作用重构晶体结构，AA的羟基与BDQ形成1.86 ?和2.57 ?强氢键，ORTEP三维模型显示共晶属三斜晶系，分子堆积密度显著提高。

Co-crystal physical characterization
熔点分析显示共晶(187°C)介于BDQ(188°C)与AA(189°C)之间，DSC焓值(-195.13 J/g)证实其热稳定性。分子对接预测与实验结果高度吻合，AA的氧原子与BDQ形成四重相互作用网络。

Scanning electron microscopy(SEM)
表面形貌改变印证分子重组，共晶失去原料药的规则几何外形，呈现粗糙多孔结构，有利于溶媒渗透。

Powder X-ray diffraction
10.48°和17.56°新衍射峰(相对强度11,034-12,020)确证新晶相形成，晶体学参数差异达30%。

FTIR analysis
C-Br键振动峰(558-504 cm^-1
)位移和羟基伸缩振动展宽(3523 cm^-1
)直接证明氢键形成。

Differential Scanning Colorimeter(DSC)
吸热峰宽度(11.89°C)较原料药(2.31°C)显著增加，表明共晶熔化需破坏更复杂的分子网络。

Solubility study
共晶溶解度提升27.75%(5.11 mg/ml)，归因于AA亲水基团暴露和晶格能降低。溶出试验显示60分钟释放率达96.57%，较原料药(87.67%)提高近10个百分点。

Permeability study
鸡回肠渗透实验证实共晶表观渗透系数(P_app
)提升，3小时累积渗透量增加42%，HLB值优化增强了膜穿透能力。

该研究首次报道BDQ-AA共晶体系，通过理性设计实现了"溶解性-渗透性"协同优化。共晶使原料药溶解度突破5 mg/ml临界值，片剂溶出符合USP标准，且工艺重现性好。三斜晶系结构赋予产品优异的物理稳定性，加速试验中未发现相分离。研究建立的"计算预测-实验验证"双轨策略，为其他BCS II/IV类药物的剂型改造提供了普适性方案。值得注意的是，AA既是共形成物又是抗氧化剂，可能协同增强结核病灶微环境下的药物稳定性。未来可进一步探索共晶在肺部靶向递送中的应用潜力。

论文发表于《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》，为抗结核药物递送系统的开发树立了新标杆。该成果不仅解决了BDQ临床应用的瓶颈问题，其技术路线还可推广至其他难溶性抗感染药物的改良，具有重要的转化医学价值。