综述：新型PCSK9抑制剂tafolecimab在高脂血症患者中的疗效与安全性：随机对照试验的系统评价与荟萃分析

（编辑推荐）本综述通过PRISMA标准系统评价4项RCT（n=1093），证实新型PCSK9抑制剂tafolecimab可显著降低LDL-C（MD=-62.28%, P<0.00001）及非HDL-C（MD=-82.21mg/dl），且安全性良好（RR=0.94, P=0.1128），但注射部位反应风险增加（RR=2.53）。为需强化降脂的家族性/非家族性高胆固醇血症患者提供了每月给药的新选择。

　　

背景

高脂血症作为全球公共卫生挑战，约50%美国成人存在LDL升高，显著增加心肌梗死、卒中等血管事件风险。传统他汀类药物存在肌肉毒性、新发糖尿病等局限性，而前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂通过阻断LDL受体降解通路成为突破性疗法。Tafolecimab作为新一代全人源IgG2单抗，其独特药代动力学支持每月皮下给药，早期试验显示较evolocumab更强的LDL-C降幅（>95%结合力维持整个给药间隔），并可能通过降低脂蛋白(a)和hs-CRP发挥多效性心血管保护作用。

方法

研究团队遵循PRISMA指南，系统检索PubMed/EMBASE等5大数据库，纳入4项中国主导的RCT（PROSPERO注册号CRD42024536087）。采用Cochrane ROB2工具评估偏倚风险，GRADE系统评价证据质量。主要终点包括LDL-C百分比变化、LDL-C基线变化值（CFB）、≥50%LDL-C达标率；次要终点涵盖apoB、non-HDL-C变化及不良事件（AE）。统计采用RevMan 5.4，连续变量计算MD，二分类变量计算RR，I²

60%时使用随机效应模型。

疗效结果

LDL-C动态变化

• 百分比降幅：总体MD达-62.28%（95%CI -65.21至-59.35），各剂量组一致（150mg Q2W组-57.4%，450mg Q4W组-61.9%），无统计学异质性（I²
  =0%）。
• 绝对值变化：LDL-C CFB总体MD -73.58mg/dl（-83.13至-64.03），但存在中度异质性（I²
  =69%），可能源于家族性/非家族性患者基线差异。
• 治疗达标率：≥50%LDL-C下降患者比例显著提高（RR=46.92，21.91-103.9），相当于每治疗2.1人即有1人达标。

其他血脂参数

• 非HDL-C：总体MD -82.21mg/dl（-86.65至-77.77），与他汀联用组效果更显著。
• 载脂蛋白B：降幅MD -52.01mg/dl（-54.86至-49.17），提示对致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的广谱作用。
• 脂蛋白(a)：次要分析显示独特优势，MD -7.81mg/dl（-9.34至-6.29）。

安全性特征

整体安全性

• 任何AE发生率与安慰剂相当（RR=0.94，0.88-1.01），严重AE（RR=0.93）及导致停药AE（RR=2.58）均无统计学差异。
• 实验室异常：ALT升高（RR=1.46）、肌酸激酶（RR=0.8）等与他汀联用组无显著差异。

特殊关注点
注射部位反应风险明确增加（RR=2.53，1.14-5.63），但均为轻中度（红斑/硬结），无过敏休克报告。亚组显示600mg Q6W组发生率（5.57%）高于450mg Q4W组（3.38%）。

横向比较

相较已上市PCSK9抑制剂：

• 疗效：Tafolecimab的LDL-C降幅与bococizumab（-56.96%）相当，优于evolocumab（-53.99%），可能源于更持久的PCSK9抑制。
• 安全性：注射反应发生率介于alirocumab（3.2%）与evolocumab（4.8%）之间，但糖尿病风险（RR=0.99）低于他汀类。

临床启示

对于他汀不耐受或LDL-C未达标患者：

1. 给药便利性：每月给药方案较传统PCSK9抑制剂（每2周）显著提高依从性
2. 特殊人群：家族性高胆固醇血症患者（CREDIT-2研究）LDL-C降幅达58.7%，且合并糖尿病者疗效不受影响
3. 联合治疗：与依折麦布联用可使LDL-C额外降低18-22%

未来方向

需开展：

• 硬终点研究：评估对心血管死亡/卒中的实际影响
• 成本效益：中国市场价格预计为evolocumab的60-70%
• 特殊机制：探索其对Lp(a)-CRP通路的调节作用

（注：全文严格基于原始数据，未添加非文献支持结论）