新型抗体偶联药物sacituzumab tirumotecan在晚期实体瘤及难治性乳腺癌中的首次人体研究：I/II期临床试验结果

针对标准治疗失败的不可切除局部晚期/转移性实体瘤患者，研究人员开展TROP2靶向抗体偶联药物(ADC)sacituzumab tirumotecan(sac-TMT)的首次人体研究。该I/II期试验(NCT04152499)确定5.5 mg/kg为最大耐受剂量(MTD)，在转移性三阴性乳腺癌(TNBC)和HR+/HER2-乳腺癌中分别观察到34.8%和31.7%的客观缓解率(ORR)，为ADC药物开发提供新选择。

　　

在肿瘤治疗领域，TROP2（滋养层细胞表面抗原2）作为跨膜糖蛋白已成为热门靶点，其在三阴性乳腺癌(TNBC)和HR+/HER2-乳腺癌中高表达且与不良预后相关。尽管已有sacituzumab govitecan等TROP2靶向药物获批，但患者仍面临原发性耐药和获得性耐药问题。如何通过优化抗体偶联药物(ADC)的 linker-payload 系统提升疗效，成为突破治疗瓶颈的关键。

江苏省人民医院等机构的研究团队开发了新型ADC药物sacituzumab tirumotecan(sac-TMT)，其采用与sacituzumab govitecan相同的抗TROP2单抗，但通过新型磺胺嘧啶-CL2A-碳酸酯 linker 连接belotecan衍生的拓扑异构酶I抑制剂KL610023，临床前研究显示其具有更稳定的药代动力学特征。这项发表于《Journal of Hematology》的I/II期研究(NCT04152499)首次评估了该药物在人体中的安全性和有效性。

研究采用两阶段设计：I期剂量递增阶段纳入30例标准治疗失败的晚期实体瘤患者，采用贝叶斯逻辑回归模型(BLRM)指导剂量爬坡；II期扩展阶段聚焦TNBC(n=59)和HR+/HER2-乳腺癌(n=41)患者，主要终点为研究者评估的客观缓解率(ORR)。关键技术包括基于RECIST v1.1的肿瘤评估、NCI-CTCAE v5.0的不良事件分级、以及通过LC-MS/MS分析ADC/总抗体/游离payload的药代动力学参数。

【剂量探索与安全性】
I期数据显示sac-TMT在2-6 mg/kg剂量范围内呈线性药代动力学特征。5例患者出现剂量限制性毒性(DLT)：4/5.5/6 mg/kg组分别报告3级口腔炎，5 mg/kg组出现3级皮疹，6 mg/kg组发生3级荨麻疹。确定5.5 mg/kg为MTD，最终选择4/5 mg/kg作为II期推荐剂量(RDE)。

【抗肿瘤活性】
在TNBC队列中，4 mg/kg和5 mg/kg组的ORR分别为34.8%和38.9%，中位无进展生存期(PFS)达5.7个月。值得注意的是，5 mg/kg组有2例完全缓解(CR)，且缓解持续时间(DOR)达11.5个月。HR+/HER2-乳腺癌组的ORR为31.7%，中位PFS更达8.0个月，显示跨亚型的广谱抗肿瘤活性。

【安全性特征】
全队列中93%患者发生治疗相关不良事件(TRAE)，主要为贫血(83%)、白细胞减少(76%)和中性粒细胞减少(68%)。与同类药物相比，sac-TMT的胃肠道毒性发生率较低（恶心63%，呕吐47%），但血液学毒性更为突出，可能与belotecan payload特性相关。

这项研究证实sac-TMT在晚期乳腺癌中具有显著临床价值：其创新linker设计带来更稳定的药物释放特性，5 mg/kg剂量组在TNBC中38.9%的ORR优于历史对照数据。特别值得注意的是，该药在HR+/HER2-乳腺癌中31.7%的ORR与已获批ADC药物相当，为内分泌治疗耐药患者提供新选择。目前基于该结果的III期研究(NCT06081959等)正在开展，将进一步验证其作为后线治疗方案的潜力。从转化医学角度看，sac-TMT通过优化payload-linker系统实现"老靶点新突破"，为ADC药物开发提供了"相同靶点差异化设计"的成功范例。