新型复合杂合DOCK6变异拓展Adams-Oliver综合征2型产前诊断的突变谱

本研究针对罕见发育障碍Adams-Oliver综合征2型（AOS-2）的产前诊断难题，通过超声影像学与全外显子组测序（trio-WES）技术，首次报道了一例由DOCK6基因新型复合杂合变异（c.3190_3191del与c.3241-1G>T）导致的胎儿病例。研究人员通过迷你基因实验验证剪接变异功能，结合蛋白结构建模揭示DHR2结构域缺失的致病机制，为AOS-2的早期诊断提供了影像学标志物与分子诊断新依据。

　　

研究背景与意义
Adams-Oliver综合征（AOS）是一种以皮肤发育不全、肢体末端缺损和心血管异常为特征的罕见遗传病，其中AOS-2型由DOCK6基因突变引起。尽管已有部分病例报道，但产前阶段的表型特征和基因型-表型关联仍不明确。尤其当胎儿仅表现为非特异性神经系统异常（如脑室扩张）时，临床诊断面临巨大挑战。青岛大学附属医院的研究团队在《BMC Medical Genomics》发表的研究，通过整合超声影像与功能基因组学技术，首次系统揭示了DOCK6新型剪接变异的致病机制，为AOS-2的产前精准诊断提供了关键证据。

关键技术方法
研究团队对一例31周超声异常胎儿（生长受限、双侧脑室扩张伴室间隔缺损）及其父母进行三重全外显子测序（trio-WES），发现胎儿携带父源DOCK6移码变异c.3190_3191del（p.Leu1064Valfs^*
60）和母源剪接位点变异c.3241-1G>T。通过迷你基因实验验证剪接异常，并利用SWISS-MODEL预测突变蛋白结构域缺失。

研究结果
临床表型特征
胎儿超声显示多项异常：双侧脑室扩张（左侧1.09 cm/右侧0.87 cm）、脑室周围钙化灶、室间隔缺损（0.23 cm）及胼胝体变薄（0.10 cm）。MRI进一步证实脑室形态不规则和胼胝体发育不良，排除了TORCH感染可能。这些发现首次将胼胝体异常和早期脑室扩张确立为AOS-2的产前预警标志。

遗传学分析
trio-WES揭示DOCK6复合杂合变异：

1. 父源c.3190_3191del导致第1064位亮氨酸变为缬氨酸，并提前终止于1124位氨基酸，缺失923个氨基酸；
2. 母源c.3241-1G>T通过迷你基因实验证实引起内含子26滞留（486 bp），产生提前终止密码子（p.Val1081Glufs^*
   37），蛋白缩短930个氨基酸。两种变异均导致DHR2结构域（介导Rho GTP酶激活）完全缺失。

蛋白功能影响
三维结构建模显示，突变蛋白丧失关键DHR2结构域（aa1587-2023），无法激活Cdc42/Rac1信号通路。这解释了胎儿神经迁移障碍（脑室扩张）和心血管发育异常（室间隔缺损）的分子基础。

结论与讨论
该研究首次报道DOCK6 c.3241-1G>T剪接变异的致病性，拓展了AOS-2的突变谱。创新性发现包括：

1. 提出脑室扩张伴钙化、胼胝体发育不良和室间隔缺损的"三联征"可作为产前筛查线索；
2. 通过迷你基因实验突破非编码变异功能验证难题，为ACMG评级提供PS3证据；
3. 揭示DOCK6变异通过破坏细胞骨架重塑导致多系统发育异常。

研究局限性在于未能验证截短蛋白是否具有显性负效应，未来需通过iPSC分化模型深入探索。该成果为AOS-2的产前诊断树立了多模态技术整合的范例，推动了对神经-心血管共发育机制的认知。