整合网络毒理学与机器学习揭示苯并芘诱发牙周炎的核心分子机制及诊断模型构建

本研究针对环境污染物苯并芘(BaP)诱发牙周炎的分子机制不明这一关键问题，通过整合网络毒理学、机器学习（SVM/RF/LASSO）和分子对接技术，首次系统鉴定出CXCL12、CYP24A1和HMGCR三个核心靶点，构建的预测模型AUC达0.922，为环境相关牙周炎的机制研究和临床诊断提供了新思路。

　　

在环境污染日益严重的今天，空气中的苯并芘(BaP)这种被世界卫生组织列为1类致癌物的多环芳烃，不仅威胁着我们的肺部健康，还可能悄悄侵蚀着口腔健康。牙周炎作为全球近8亿人罹患的慢性炎症性疾病，传统研究多聚焦于细菌感染和免疫反应，但越来越多的证据表明，像BaP这样的环境污染物可能是推动牙周炎发展的"隐形推手"。然而，BaP究竟如何破坏牙周组织？这个谜题一直未被完全解开。

皖南医学院的研究团队在《BMC Pharmacology and Toxicology》发表的研究中，创新性地将网络毒理学、机器学习和分子动力学模拟等方法整合运用。他们首先通过SwissTargetPrediction和CTD数据库筛选BaP潜在靶点，结合GEO数据集GSE10334的差异基因分析，锁定11个关键靶点。随后运用支持向量机(SVM)、随机森林(RF)和LASSO回归三种机器学习算法，最终聚焦CXCL12、CYP24A1和HMGCR三个核心靶点。分子对接显示这些靶点与BaP结合能均<-5.0 kcal/mol，分子动力学模拟进一步验证了复合物的稳定性。

Identification of targets for BaP-induced periodontitis toxicity
研究团队通过生物信息学分析发现，BaP的100个潜在靶点与牙周炎患者的625个差异表达基因存在11个交集靶点。这些靶点主要富集在对脂多糖的细胞反应、内质网功能和细胞因子活性等生物过程。

Network analysis of BaP-induced periodontitis
构建的"化学-基因-疾病"网络清晰展示了BaP通过多靶点影响牙周炎的分子网络，其中IL-17和TNF信号通路被显著激活，这与已知的牙周炎炎症放大机制高度吻合。

Identification of pivotal targets via multiple machine learning approaches
三种机器学习算法的交叉分析极具说服力：SVM筛选出5个候选靶点，RF重要性排序前7位基因，LASSO回归确定5个关键基因，最终交集锁定CXCL12、CYP24A1和HMGCR这三个最具代表性的核心靶点。

Construction nomogram
基于核心靶点构建的诊断列线图表现出色，ROC曲线下面积(AUC)达0.922，校准曲线斜率接近1，决策曲线分析(DCA)显示良好的临床适用性，为牙周炎早期诊断提供了新工具。

Molecular Docking and MD of bap and core target proteins
分子对接显示BaP与CYP24A1结合能最低(-10.9 kcal/mol)，其次是HMGCR(-8.6 kcal/mol)和CXCL12(-6.8 kcal/mol)。100ns分子动力学模拟证实CYP24A1-BaP和HMGCR-BaP复合物RMSD波动仅0.2-0.3 nm，展现出卓越的稳定性。

这项研究开创性地揭示了环境污染物BaP诱发牙周炎的分子机制：通过干扰CXCL12介导的免疫细胞趋化、CYP24A1相关的维生素D代谢以及HMGCR参与的胆固醇合成通路，共同加剧牙周组织破坏。特别值得注意的是，CXCL12作为重要的趋化因子，其表达下调可能导致炎症细胞募集障碍，这与临床观察到的吸烟者牙周炎特殊表现相呼应。而CYP24A1的激活可能加速维生素D降解，影响牙槽骨修复能力。研究构建的诊断模型准确率高达92.2%，为环境相关牙周炎的早期筛查提供了实用工具。尽管存在未考虑BaP代谢产物作用等局限，但这项多组学整合研究为理解环境-基因互作在牙周炎中的作用树立了新范式，也为开发靶向治疗策略指明了方向。