Morin通过调控Nrf2通路缓解新烟碱类杀虫剂啶虫脒诱导的小鼠睾丸毒性机制研究

本研究针对广泛使用的氯代烟碱类杀虫剂啶虫脒(ACP)引发的哺乳动物生殖毒性问题，通过动物实验证实天然黄酮醇Morin能通过激活Nrf2通路，显著改善ACP诱导的睾丸氧化应激(OS)、内质网应激(ERS)及炎症反应，恢复睾酮(TES)和抑制素B(INHB)水平，为防治农药性生殖损伤提供新策略。

　　

随着啶虫脒(ACP)在农业和公共卫生领域近20年的广泛应用，这种新型氯代烟碱类杀虫剂对哺乳动物生殖系统的潜在危害逐渐显现。尽管ACP主要通过昆虫烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)发挥作用，但研究表明其同样会影响哺乳动物的神经肌肉和生殖系统，尤其对睾丸组织造成显著损伤。现有证据表明，ACP会通过抑制核因子E2相关因子2(Nrf2)通路，引发氧化应激(OS)连锁反应，导致睾丸组织中活性氧(ROS)水平升高、抗氧化系统失衡，进而诱发炎症、内质网应激(ERS)和细胞凋亡，最终造成精子数量减少和血清睾酮(TES)水平下降。这一机制使得寻找安全有效的ACP毒性缓解剂成为迫切需求。

在此背景下，土耳其卡拉德尼兹技术大学的研究团队创新性地探索了天然黄酮醇Morin的睾丸保护作用。Morin(3,5,7,2',4'-五羟基黄酮)作为一种存在于桑科植物中的多酚化合物，已被证实具有调控Nrf2信号通路的独特能力。研究人员通过建立ACP暴露的小鼠模型，首次系统评估了Morin对睾丸功能的保护效果及其分子机制，相关成果发表在《BMC Complementary Medicine and Therapies》。

研究采用30只成年雄性Balb/c小鼠，随机分为对照组、ACP组(20 mg/kg)、两个Morin干预组(15/30 mg/kg)及单独Morin组。通过14天灌胃给药后，综合运用ELISA检测睾丸组织氧化应激指标(MDA、GSH、SOD、GPx)、炎症因子(HMGB1、NF-κB p65、IL-6、MPO)和ERS标志物(HSPA5、ATF6、DDIT3、CASP3)，同时分析血清睾酮和抑制素B水平，并结合HE染色进行组织病理学评估。

抗氧化系统恢复
生化结果显示ACP使睾丸脂质过氧化产物MDA升高6.6倍(p=0.0001)，同时显著降低GSH(~3.2倍)、SOD(~3.3倍)和GPx(~3.5倍)活性。而高剂量Morin(30 mg/kg)干预使这些指标恢复至接近正常水平。机制研究发现ACP抑制Nrf2(~3.0倍)及其下游靶点HO-1(~5.2倍)和GCLC(~3.4倍)的表达，而Morin治疗显著逆转了这种抑制(p<0.05)。

炎症通路调控
ACP暴露使睾丸炎症标志物HMGB-1、NF-κB、IL-6和MPO分别升高3.1、7.6、2.7和10.0倍(p均<0.01)。Morin通过抑制HMGB1/NF-κB轴，使这些炎症因子水平显著降低，且高剂量组效果更显著。

内质网应激缓解
ACP显著上调ERS标志物HSPA5、ATF6和凋亡相关蛋白DDIT3、CASP3的表达(p=0.0001)。Morin干预后，这些指标明显改善，提示其通过恢复蛋白稳态减轻细胞凋亡。

激素水平与组织学改善
血清检测显示ACP使TES和INHB分别降低79%和75%(p=0.0001)，而Morin(30 mg/kg)使二者恢复至13.74 ng/mL和1476.6 pg/mL。组织学观察到ACP组出现生精上皮细胞脱落、管腔不规则和间质充血，而Morin治疗组这些病变显著减轻。

该研究首次证实Morin通过多靶点作用缓解ACP睾丸毒性：①激活Nrf2/HO-1通路增强抗氧化防御；②抑制HMGB1/NF-κB轴减轻炎症；③调节ATF6/DDIT3通路缓解ERS。特别值得注意的是，30 mg/kg Morin在恢复激素水平和组织学结构方面表现出剂量依赖性优势，这为开发基于黄酮醇的生殖保护剂提供了重要依据。尽管研究存在未检测精子参数等局限，但其揭示了天然化合物对抗环境污染物生殖毒性的新机制，为农业从业者的健康防护提供了潜在解决方案。未来研究可进一步探索Morin与其他黄酮醇的协同效应，以及其在慢性暴露模型中的长期效果。