双价HPV疫苗接种计划的间接保护效应：一项基于荷兰人群的长期队列研究

为解决低覆盖率下HPV疫苗群体保护效果评估不足的问题，荷兰国家公共卫生与环境研究所团队通过对比2009/2010与2014年接种队列中未接种女性的HPV感染率，发现双价疫苗(2vHPV)对未接种者HPV16和HPV45感染分别产生70.9%和67.3%的显著间接保护效应。该研究为优化疫苗接种策略提供了关键证据，成果发表于《BMC Medicine》。

　　

人乳头瘤病毒(HPV)感染是宫颈癌的主要诱因，虽然HPV疫苗自2006年问世以来展现出显著效果，但在接种覆盖率较低的国家，疫苗的群体保护效应仍不明确。荷兰作为双价HPV疫苗(2vHPV)的早期采用国，其接种率长期徘徊在46%-63%，这为研究低覆盖率下的间接保护效应提供了独特场景。更关键的是，现有研究多聚焦短期效果，缺乏对交叉保护型HPV(如31/33/45型)的长期监测数据。

荷兰国家公共卫生与环境研究所的Marit Middeldorp团队设计了一项开创性研究，通过对比两个历史队列——2009年启动的HAVANA(3剂接种)和2014年启动的HAVANA-2(2剂接种)中未接种女性的感染动态，首次评估了2vHPV疫苗在8-13年后的间接保护效果。这项发表在《BMC Medicine》的研究揭示：即便在低覆盖率条件下，疫苗仍能通过群体免疫显著降低未接种者的高危型HPV感染风险。

研究采用两种创新性统计方法：泊松回归计算发病率比(IRR)校正非交叉保护型HPV背景感染率，以及Cox比例风险模型调整时间变量因素。所有参与者均通过国家疫苗登记系统确认接种状态，并采用标准化流程采集阴道自采样检测HPV DNA(SPF10-DEIA-LiPA25平台)。队列设计严格匹配年龄(16-21岁)，通过年度问卷追踪性行为等混杂因素。

主要结果
HPV16与HPV45的显著保护
泊松回归显示HPV16感染率下降70.9%(95%CI 48.3-83.7%)，Cox模型验证为73.1%(53.3-84.5%)。对HPV45的间接效应达67.3%(8.8-88.3%)，证实2vHPV对非疫苗型但具有抗原相似性的HPV45产生显著交叉保护。

其他型别的趋势
HPV18/31/33虽呈现42.4%、29.3%和39.4%的下降趋势，但未达统计学显著性。研究者认为这可能与样本量不足有关，但结合既往直接保护数据，提示这些型别仍可能具有公共卫生意义。

方法学验证
两种回归模型结果高度一致，敏感性分析排除基线阳性者后效应值仍稳定，证实结论稳健。特别值得注意的是，非交叉保护型HPV(35/39/51等)的发病率比(IRR=0.73)为背景感染校正提供了可靠基准。

这项研究首次证实：在接种率仅约50%的条件下，2vHPV疫苗仍能通过群体免疫机制显著降低未接种人群的HPV16/45感染风险。这一发现对低覆盖率国家的疫苗政策具有双重启示——既证明现有接种策略已产生实质性群体保护，又提示提高覆盖率可进一步放大效益。研究设计的创新点在于：通过纵向队列控制时间变量偏差，并利用非疫苗型HPV作为内参，为同类研究树立了新方法学标准。

随着荷兰2022年将HPV疫苗纳入性别中立计划，研究者建议持续监测型别替代现象。该成果为优化宫颈癌综合防控(整合疫苗接种与筛查)提供了关键证据链，尤其对评估2vHPV在资源有限地区的适用性具有重要参考价值。未来研究可拓展至男性群体及更长期(15年以上)效果追踪，以全面揭示HPV疫苗的群体免疫动力学。