GAS6/AXL信号通路通过促进M2小胶质细胞胞葬作用缓解脓毒症相关脑病神经炎症的机制研究

为解决脓毒症相关脑病（SAE）中神经炎症调控机制不明的问题，研究人员聚焦GAS6/AXL信号通路，通过CLP小鼠模型和RNA-Seq技术，发现该通路通过激活Rac1和转录因子STAT3/SP1增强M2小胶质细胞的抗炎与胞葬功能，显著改善SAE认知损伤。该研究为SAE的靶向治疗提供了新策略。

　　

脓毒症相关脑病（SAE）是脓毒症患者常见的致命并发症，以急性中枢神经系统损伤和神经炎症为特征，临床表现为认知障碍和记忆减退，但目前缺乏特异性治疗手段。其核心病理机制涉及小胶质细胞异常激活导致的炎症级联反应，但M2型小胶质细胞如何通过胞葬作用（efferocytosis）清除凋亡细胞以缓解炎症的调控网络仍不明确。

针对这一科学问题，上海公共卫生临床中心的研究团队在《Cell Death Discovery》发表研究，揭示了GAS6/AXL信号通路通过激活Rac1和转录因子STAT3/SP1，驱动M2小胶质细胞抗炎极化与胞葬功能，从而改善SAE神经炎症的新机制。研究通过盲肠结扎穿孔（CLP）构建SAE小鼠模型，结合行为学测试、RNA测序（RNA-Seq）和染色质免疫共沉淀（ChIP）等关键技术，首次系统阐明了GAS6/AXL-Rac1-STAT3/SP1轴在SAE中的神经保护作用。

主要技术方法
研究采用CLP手术诱导SAE小鼠模型，通过SHIRPA评分筛选造模成功个体；利用RNA-Seq分析差异基因表达；通过重组GAS6（rGAS6）干预和AXL抑制剂（R428）处理验证通路功能；采用免疫荧光、Western blot和ELISA检测炎症因子；结合Rac1活性测定和siRNA基因沉默明确下游机制。

研究结果

SAE模型建立与行为学评估
CLP手术成功诱导SAE小鼠出现焦虑样行为和认知障碍：旷场实验显示活动距离减少（图1C），水迷宫测试中逃避潜伏期延长（图1D），新物体识别率降低（图1F）。脑组织检测证实NF-κB和iNOS表达上调（图1G），提示神经炎症激活。

GAS6/AXL通路通过Rac1调控神经炎症
SAE小鼠脑内GAS6/AXL表达显著降低（图2D），而rGAS6治疗恢复AXL磷酸化水平（图2K），促进抗炎因子IL-4/IL-10分泌（图2I）。关键发现是rGAS6通过增强Rac1-GTP结合活性（图2J）和Arg1⁺
M2小胶质细胞比例（图2H），而AXL抑制剂R428可逆转此效应。

RNA-Seq揭示基因调控网络
rGAS6处理组中MerTK、TREM2等胞葬相关基因显著上调（图3A），GO分析显示"吞噬体"和"PI3K-Akt通路"富集（图3D）。转录因子预测发现STAT3/SP1在Arg1、CD206启动子区结合位点富集（图4A），ChIP实验证实其直接调控作用（图4F）。

STAT3/SP1介导抗炎-胞葬协同效应
STAT3抑制剂Stattic和SP1抑制剂Plicamycin处理可阻断rGAS6诱导的IL-10分泌（图5A），并抑制小胶质细胞对PI标记神经元的吞噬（图5B），证实二者是GAS6/AXL下游关键效应分子。

Rac1是胞葬作用的核心执行者
siRNA沉默Rac1后，rGAS6促胞葬作用被显著抑制（图7D），Western blot显示AXL-Rac1磷酸化级联激活（图7B），阐明GAS6/AXL→Rac1→细胞骨架重塑的作用轴。

结论与意义
该研究首次阐明GAS6/AXL信号通过双重机制缓解SAE：一方面激活STAT3/SP1上调Arg1、MerTK等基因，促进M2极化；另一方面通过Rac1-GTP介导的胞葬作用清除凋亡物质。这不仅为SAE的分子病理提供新见解，更提示靶向GAS6/AXL通路（如rGAS6蛋白疗法）的转化潜力。研究创新性地将胞葬作用、小胶质细胞极化和神经炎症三者纳入统一调控框架，为脓毒症继发脑损伤的精准干预奠定理论基础。

局限性在于未解析不同脑区（如海马与皮层）的异质性响应，且临床样本验证有待开展。未来研究可探索GAS6/AXL激动剂与现有抗炎药物的协同效应，推动SAE治疗从症状控制向机制干预的跨越。