高脂饮食通过抑制滋养层细胞自主性补体C3表达加剧子痫前症的分子机制研究

本研究针对肥胖孕妇高发子痫前症(PE)的临床难题，团队通过构建L-NAME诱导的PE小鼠模型结合高脂饮食(HFD)干预，首次揭示滋养层细胞自主性补体C3通过调控NLRP3炎症小体活化影响胎盘功能的分子机制。研究发现HFD显著降低滋养层细胞C3表达，激活NLRP3/caspase-1/GSDMD通路导致细胞焦亡，并抑制滋养层迁移侵袭能力，同时促进抗血管生成因子sFlt-1/sEng分泌。该成果为PE的早期干预提供了新靶点，发表于《Communications Biology》。

　　

妊娠期高血压疾病严重威胁母婴健康，其中子痫前症(pre-eclampsia, PE)以妊娠20周后新发高血压和多器官功能障碍为特征，全球发病率达2-4%。尽管已知肥胖和高脂血症是PE的重要风险因素，但其分子机制尚未阐明。胎盘滋养层细胞功能异常被认为是PE的核心环节，这些细胞通过迁移侵袭完成螺旋动脉重塑，若该过程受阻会导致胎盘缺血和全身炎症反应。近年研究发现，补体系统不仅参与经典免疫防御，其细胞内组分（称为"细胞自主性补体"）还能调控炎症反应，但该机制在PE中的作用仍是空白。

为破解这一科学难题，国际和平妇幼保健院等机构的研究团队创新性地将高脂饮食(HFD)与L-NAME诱导的PE小鼠模型相结合，首次揭示滋养层细胞自主性补体C3通过调控NLRP3炎症小体活化参与PE发生发展的分子机制。该突破性成果发表于《Communications Biology》杂志。

研究采用多学科技术方法：建立HFD喂养联合L-NAME诱导的PE小鼠模型；收集临床PE患者胎盘组织进行对照分析；利用慢病毒构建C3过表达(Swan.71^C3
)和敲低(Swan.71^ΔC3
)的滋养层细胞系；通过CCK-8、Transwell等技术检测细胞功能；采用Western blot、ELISA等技术分析炎症小体通路关键蛋白及细胞因子。

HFD加重PE样症状
通过监测妊娠期血压、尿蛋白等指标，发现HFD显著加剧L-NAME诱导的小鼠高血压和蛋白尿症状（收缩压升高约15%），同时导致胎儿生长受限(FGR)发生率增加2倍。提示高脂代谢异常会放大PE的病理损伤。

HFD下调胎盘C3表达
蛋白检测显示HFD/L-NAME组小鼠胎盘C3表达量较对照组降低40%，而炎症因子IL-1β/IL-18水平升高3倍。免疫组化证实C3主要定位于滋养层细胞，与临床重度PE患者胎盘检测结果一致（图3）。

C3调控滋养层功能
细胞实验揭示：C3过表达使滋养层迁移侵袭能力提升50%，而敲低C3则导致细胞凋亡率增加3倍。更重要的是，C3缺陷细胞分泌的抗血管生成因子sFlt-1/sEng增加2倍，VEGF分泌减少60%（附图4），这直接解释了PE患者血管功能障碍的分子基础。

C3-NLRP3通路机制
研究发现C3敲除激活NLRP3炎症小体，使caspase-1剪切体增加2倍，焦亡标志物GSDMD-NT水平升高3倍（图6）。在HFD/L-NAME小鼠胎盘中，该通路蛋白同样显著激活（图7），首次证实代谢异常通过"补体-炎症小体"轴损害胎盘功能。

这项研究开创性地提出"代谢-免疫-胎盘功能"交互作用的新理论：高脂饮食通过抑制滋养层细胞自主性C3表达，解除其对NLRP3炎症小体的抑制作用，导致细胞焦亡和功能紊乱，进而引发PE特征性病理改变。该发现不仅为理解PE发病机制提供新视角，更为开发靶向补体调节的干预策略奠定基础。特别是揭示C3在调控滋养层生物学行为中的双重作用——既维持细胞基本功能，又抑制病理性炎症反应，为临床防治PE提供了潜在干预靶点。未来研究可进一步探索C3调控炎症小体的精确分子机制，以及靶向该通路的治疗可行性。