循环miR-15a-5p作为腹主动脉瘤诊断和预后的新型生物标志物及其病理机制研究

腹主动脉瘤(AAA)是一种致命性血管疾病，目前缺乏有效的循环生物标志物。Greg Winski等研究人员通过多中心队列研究，发现miR-15a-5p在AAA患者血浆中显著上调，并与动脉瘤直径呈正相关。实验证实miR-15a通过调控平滑肌细胞凋亡和炎症反应参与AAA进展，其抑制剂可显著抑制小鼠AAA模型中的动脉瘤生长。该研究为AAA的早期诊断和靶向治疗提供了新思路，成果发表于《Communications Medicine》。

　　

腹主动脉瘤(Abdominal Aortic Aneurysm, AAA)被称为"沉默的杀手"，通常在毫无征兆的情况下突然破裂，死亡率高达75-90%。尽管血管内修复术(EVAR)等治疗手段有所进步，但AAA的早期诊断和风险评估仍面临重大挑战。目前临床上主要依靠超声筛查和动脉直径测量，但这种方法难以准确预测破裂风险，导致部分患者接受不必要的手术干预。寻找可靠的生物标志物成为解决这一临床困境的关键突破口。

瑞典卡罗林斯卡医学院等机构的研究人员Greg Winski、Ekaterina Chernogubova等开展了一项开创性研究，首次通过大规模多中心队列分析，发现循环miR-15a-5p可作为AAA的新型生物标志物，并揭示了其在AAA病理进程中的关键作用。这项研究成果发表在《Communications Medicine》杂志上，为AAA的精准诊断和靶向治疗提供了重要依据。

研究人员采用了多种关键技术方法：通过高通量miRNA芯片分析187例AAA患者和190例对照的血浆样本；建立血管紧张素II(AngII)灌注和猪胰弹性蛋白酶(PPE)诱导的小鼠AAA模型；利用荧光原位杂交(FISH)定位miR-15a表达；采用RNA测序分析miR-15a调控的基因网络；并利用三个独立临床队列(荷兰SMART队列、维也纳AAA队列和斯德哥尔摩AAA筛查队列)进行验证。

研究结果显示，在12个差异表达的miRNA中，miR-15a和miR-659显著上调，而miR-1183和miR-192显著下调。通过两个小鼠AAA模型证实，miR-15a在疾病早期阶段(PPE模型第7天)表达最高，与主动脉直径增长显著相关。荧光原位杂交显示miR-15a主要定位于血管中膜平滑肌细胞和血管外膜滋养血管内皮细胞。临床验证发现，miR-15a在AAA患者血浆、血清和主动脉中膜的表达水平与动脉瘤直径呈正相关，且在动脉瘤组织中的表达显著高于邻近正常主动脉组织。

机制研究发现，miR-15a过表达导致人主动脉平滑肌细胞(hAoSMCs)生长受抑，RNA测序揭示其调控网络涉及1030个下调基因和741个上调基因。基因集富集分析(GSEA)显示，miR-15a促进炎症反应、凋亡和间质转化，同时抑制细胞周期相关基因。特别值得注意的是，多个预测的miR-15a靶基因如SMPD1(酸性鞘磷脂酶)、RECK(基质金属蛋白酶抑制剂)和CDKN2B等在AAA患者组织中已知是下调的。动物实验证实，miR-15a抑制剂处理可显著抑制PPE模型小鼠的AAA进展，保护血管中膜结构和弹性纤维完整性。

这项研究得出重要结论：循环miR-15a-5p是AAA潜在的诊断和预后生物标志物，其表达水平与动脉瘤直径和疾病严重程度相关；miR-15a通过调控平滑肌细胞存活和功能参与AAA病理进程；靶向抑制miR-15a可减缓实验性AAA进展。这些发现不仅为AAA的无创诊断提供了新工具，更重要的是揭示了miR-15a作为治疗靶点的潜力。

在讨论部分，作者强调了该研究的转化医学价值：相比传统超声筛查，miR-15a检测可能提供更准确的生物学风险评估，帮助识别需要早期手术干预的高危患者。同时，研究也指出当前局限性，如样本中女性患者比例不足，未来需要更多前瞻性研究验证miR-15a的预测价值。这项工作的创新性在于首次通过多中心大样本分析，将循环miRNA标志物与AAA病理机制直接关联，为开发基于miRNA的AAA精准诊疗策略奠定了重要基础。