RAN通过磷酸化AMPK核输出重塑脂代谢并削弱肺腺癌免疫疗效的机制研究

免疫治疗在肺癌中的响应率低且个体差异大，如何突破这一瓶颈？天津医科大学肿瘤医院团队聚焦肿瘤代谢重编程，发现RAN基因通过调控磷酸化AMPK(p-AMPK)核输出重塑脂代谢，降低肿瘤细胞MHC分子表达从而逃逸CD8+ T细胞识别。该研究为联合核输出抑制剂Selinexor与PD-1抗体治疗提供了新靶点，发表于《npj Precision Oncology》。

　　

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中肺腺癌(LUAD)占非小细胞肺癌(NSCLC)的多数。尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)革新了治疗格局，但约75%患者仍面临原发或继发耐药。肿瘤代谢重编程尤其是脂代谢异常，被认为是介导免疫逃逸的关键环节，但其分子机制尚未阐明。

天津医科大学肿瘤医院团队通过分析15例NSCLC患者免疫治疗前后的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据，发现无主要病理反应(NMPR)患者肿瘤呈现显著的脂代谢异常特征。进一步筛选出关键基因RAN——该基因在LUAD中高表达且与不良预后相关。机制研究表明，RAN通过XPO1-RAN-GTP复合物介导磷酸化AMPK(p-AMPK)核输出，激活下游ACC/SREBP1/ATGL信号轴促进脂质合成，同时抑制MHC-I/II类分子表达，导致CD8⁺
T细胞功能耗竭。动物实验证实，核输出抑制剂Selinexor可阻断这一通路，与抗PD-1联用显著增强抑瘤效果。该研究发表于《npj Precision Oncology》，为代谢-免疫联合治疗策略提供了理论依据。

关键技术方法包括：1) 15例免疫治疗队列的scRNA-seq分析；2) TCGA等4个公共数据库的批量转录组验证；3) 体外构建RAN敲低/过表达细胞模型；4) 流式细胞术检测CD8⁺
T细胞亚群；5) 小鼠Lewis肺癌移植瘤模型的联合治疗实验。

【单细胞RNA-seq分析揭示脂代谢异常与免疫应答相关】
通过分析3例基线样本与12例免疫治疗样本（4例MPR vs 8例NMPR），发现NMPR组肿瘤细胞富集脂肪酸、鞘脂代谢通路，而MPR组以氨基酸代谢为主。特别值得注意的是，NMPR组CD8⁺
T细胞脂代谢评分显著降低，提示代谢竞争导致T细胞功能抑制。

【RAN是LUAD患者的独立预后因素】
多中心队列分析显示，RAN高表达与晚期TNM分期显著相关（HR=1.340-2.907）。结合临床参数构建的列线图，对3年总生存率的预测效能(AUC=0.732)优于传统分期系统。

【RAN通过调控G2/M期促进肿瘤增殖】
功能实验表明，敲低RAN使A549细胞G2/M期比例从21.76%升至45.81%，克隆形成能力下降60%。小鼠移植瘤模型中，RAN过表达组肿瘤体积较对照组增大2.3倍。

【RAN通过核输出p-AMPK重塑代谢】
代谢组学分析揭示RAN激活脂肪酸延伸(OR=1.68)而抑制甘油磷脂代谢(OR=0.54)。机制上，RAN过表达使胞浆p-AMPK增加3.2倍，使用Selinexor处理后核内p-AMPK积累，下游ACC磷酸化水平降低57%。

【RAN损害抗原呈递促进免疫耐受】
高RAN表达组MHC-I评分降低41%，且与CD8⁺
T细胞耗竭标志物正相关(r=0.62)。临床队列验证显示，RAN低表达患者对PD-1抑制剂响应率提高5倍(AUC=0.857)。

该研究首次阐明RAN-p-AMPK轴通过"代谢-免疫"双重调控促进LUAD进展的机制。创新性发现包括：1) 揭示脂代谢异质性决定免疫治疗响应的新规律；2) 提出核输出系统调控AMPK空间分布的功能范式；3) 验证Selinexor联合免疫治疗的协同效应。这些发现为开发基于代谢干预的联合治疗方案提供了重要靶点，尤其对ICIs耐药患者具有转化价值。未来需进一步探索RAN在肿瘤免疫微环境中的细胞特异性作用，以及优化核输出抑制剂的给药策略。