疟疾暴露与非靶向免疫反应对RTS,S/AS02A疫苗免疫原性及保护效力的影响：莫桑比克儿童队列研究

为解决RTS,S/AS01E疫苗在非洲儿童中保护效力有限的问题，研究人员通过分析874名1-4岁莫桑比克儿童的免疫数据，发现自然获得的PfCSP（疟原虫环子孢子蛋白）IgG水平可增强疫苗免疫原性，而针对PfCSP C端和NANP重复区的抗体与临床疟疾风险降低显著相关。研究首次证实非靶向抗体（如PfMSP5、PfMSP1 Bl2）的升高与保护作用关联，为优化第二代疟疾疫苗设计提供了关键依据。

　　

疟疾仍是全球重大公共卫生威胁，而RTS,S/AS01E作为首个获批的疟疾疫苗，在非洲儿童中的保护效力仅约55%，且机制尚未完全阐明。疫苗主要靶向疟原虫环子孢子蛋白（PfCSP）的NANP重复区，但针对其C端和非靶向抗原的免疫作用长期被忽视。此外，疟疾流行区儿童的自然感染如何影响疫苗效果也存在争议。

为回答这些问题，西班牙巴塞罗那全球健康研究所（ISGlobal）联合莫桑比克、澳大利亚、法国等国际团队，对874名参与RTS,S/AS02A IIb期试验的儿童展开研究。通过多中心队列分析和功能抗体检测，发现自然获得的PfCSP IgG可“训练”免疫系统，使疫苗诱导的抗体水平提升3,935倍。更重要的是，针对PfCSP C端（含T细胞表位）和NANP重复区的抗体均与6个月内临床疟疾风险降低15-19%相关（p<0.05）。研究还首次在年长儿童中验证了“非靶向反应”——针对血液期抗原PfMSP5和PfMSP1 Bl2的抗体升高与保护作用独立相关（HR 0.78-0.83, p<0.01）。这些发现发表于《npj Vaccines》，为第二代疫苗设计提供了新靶点。

研究采用三大关键技术：1）基于Luminex xMAP的多重微球免疫分析法，定量检测PfCSP全长（FL）、NANP重复区和C端等抗原的IgG水平；2）来自莫桑比克高/中低疟疾传播区的874名儿童队列，通过被动/主动监测评估疫苗效力；3）Cox比例风险模型分析抗体水平与临床疟疾的关联性，并校正基线暴露（PfEXP1/PfMSP2 IgG）和年龄等混杂因素。

研究结果
免疫原性数据显示，RTS,S接种后抗PfCSP抗体几何平均升高285-3,935倍，但年长儿童（>24月龄）应答较弱（降低46-54%, p<0.05）。意外的是，基线PfCSP IgG水平（而非疟疾暴露标志物）是疫苗应答的最强预测因子（r=0.44-0.45），提示自然感染可“启动”B细胞记忆。

保护性关联分析发现，抗PfCSP C端抗体每升高10倍，疟疾风险降低15%（HR 0.85, p=0.02），其保护作用与NANP区抗体（HR 0.84）相当。在调整PfCSP抗体后，非靶向抗体PfMSP1 Bl2仍显示独立保护效应（HR 0.72, p=0.0006），提示交叉反应抗体的潜在价值。

讨论
该研究颠覆了“疟疾暴露损害疫苗效果”的传统认知，证明自然感染可增强RTS,S免疫原性。PfCSP C端抗体的保护作用支持将其纳入下一代疫苗设计，而PfMSP5/PfMSP1 Bl2等非靶向抗原的发现为多阶段疫苗开发提供新思路。局限性在于队列年龄范围较窄，且未评估加强针效果。研究团队建议未来探索C端抗体的功能机制（如补体激活或NK细胞招募），并通过结构生物学优化抗原设计。这些发现不仅推动疟疾疫苗研发，也为其他病原体的交叉保护研究提供了范式。