单细胞分辨率下人类前额叶皮层跨疾病群体图谱揭示神经退行性与精神疾病的共享机制

本研究通过构建迄今最大规模的人类前额叶皮层单细胞核转录组图谱（覆盖1,494名捐赠者的630万细胞），系统解析了阿尔茨海默病（AD）、精神分裂症（SCZ）等30余种脑部疾病的细胞类型特异性分子特征。研究团队采用单核RNA测序（snRNA-seq）和基因型整合分析，首次发现21%捐赠者存在共病现象，为揭示神经退行性与精神疾病的交叉病理机制提供了关键资源。该数据集已通过AMP-AD知识平台开放共享，将推动精准医学发展。

　　

研究背景与意义
人脑疾病的复杂性长期困扰着科研人员——阿尔茨海默病（AD）患者常伴随抑郁等神经精神症状（NPS），而精神分裂症（SCZ）与双相情感障碍（BD）又表现出相似的认知功能损害。这些临床现象暗示着不同脑疾病可能共享潜在的分子机制，但传统批量组织分析难以揭示细胞类型特异性的变化。尽管单细胞技术已应用于AD研究（累计样本近千例），但其他疾病的单细胞数据仍显匮乏，如PsychENCODE数据库仅收录77例SCZ样本。这种数据鸿沟严重限制了跨疾病比较研究的开展。

为突破这一瓶颈，西奈山伊坎医学院领衔的PsychAD联盟开展了这项里程碑式研究。团队选取背外侧前额叶皮层（DLPFC）——这个调控认知决策和情绪的高阶脑区作为研究对象，构建了包含6.3百万细胞核的超大规模单细胞图谱，涵盖519例AD、177例SCZ等代表性病例，其中21%捐赠者存在两种以上疾病共病。该成果以数据描述形式发表于《Scientific Data》，为解析脑疾病共性病理通路提供了前所未有的资源。

关键技术方法
研究整合了三大脑库资源（MSSM 1,042例、HBCC 300例、RADC 152例），采用单核RNA测序（snRNA-seq）技术，通过荧光激活核分选（FANS）和10x Genomics 3' v3.1试剂盒构建文库。采用STARsolo进行基因组比对，结合CellBender去噪和Scrublet双峰过滤，最终通过Harmony算法校正批次效应。基因型数据来自Illumina SNP芯片和全基因组测序（WGS），使用QTLtools-mbv进行样本一致性验证。

主要研究发现

1. 跨疾病队列特征
样本队列呈现显著的人口学差异：MSSM和RADC以60岁以上欧洲裔为主（79%-89%），而HBCC 49%为40岁以下人群，反映神经退行性疾病与精神疾病的年龄分布特征。通过CERAD和Braak分期系统严格定义AD病例，发现神经病理指标（如神经炎斑块密度）与认知评分（CDR）呈中度相关（r=0.4-0.6），提示病理变化与临床表现的异质性。

2. 单细胞数据质量
经过三重质控（细胞水平：UMI 1,500-110,000；基因水平：≥0.05%细胞表达；供体水平：≥50个核），最终保留6.32百万高质量细胞核。UMAP可视化揭示8大类27亚类细胞，包括抑制性神经元（IN）、小胶质细胞（Micro）等，其中少突胶质细胞（Oligo）占比最高（38%）。技术重复间基因表达相关性达Spearman's ρ=0.82，证实数据可靠性。

3. 神经精神症状聚类
对1,042例AD患者的19种NPS进行分层聚类，识别出三大症状群：（1）睡眠/体重增加/负罪感/自杀倾向；（2）体重减轻/精神运动性激越；（3）抑郁/心境障碍。其中精神运动性激越（psychomotor agitation）发生率最高（42%），为探索AD伴随症状的分子基础提供了新方向。

结论与展望
该研究创建了首个真正意义上的跨疾病人脑单细胞图谱，其创新性体现在：（1）样本规模较既往研究提升10倍；（2）首次系统整合神经退行性与精神疾病数据；（3）引入NPS量化维度。通过配套开发的dreamlet差异表达分析工具和iBrainMap个性化功能基因组平台，研究者已发现SCZ与DLBD在少突胶质细胞中共享的转录组脆弱性（FDR<5%）。

正如通讯作者Panos Roussos强调，这项资源将助力解决三个关键科学问题：疾病特异性细胞类型变化、遗传变异的功能效应、跨诊断生物标志物发现。数据集已通过CELLxGENE平台可视化展示，其开放共享模式有望加速脑疾病研究的范式转变，为开发"一药多病"（drug repurposing）策略奠定基础。