肠道菌群代谢物丁酸通过抑制Tfh13细胞介导的IgE产生缓解哮喘的机制研究

本研究针对过敏性哮喘治疗中糖皮质激素副作用大、生物制剂成本高等临床挑战，创新性地揭示了肠道菌群代谢物丁酸（butyrate）通过GPR43/p38 MAPK/NF-κB信号轴特异性抑制致病性Tfh13细胞，从而阻断高亲和力IgE产生的分子机制。研究人员开发了丁酸缓释淀粉（HAMSB）饮食干预策略，在动物模型和人源化模型中显著改善哮喘症状，为靶向肠道-肺轴代谢干预提供了新范式。

　　

哮喘作为全球最常见的慢性疾病之一，影响着超过3亿人，其中约半数病例属于由IgE介导的过敏性哮喘。尽管糖皮质激素和单克隆抗体等现有疗法能缓解症状，但长期使用带来的副作用和高昂成本仍是临床痛点。近年来，肠道菌群代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）与过敏性疾病的相关性逐渐被揭示，但具体机制和转化应用仍存在巨大空白。

复旦大学等机构的研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表的研究，首次阐明了肠道菌群代谢物丁酸通过特异性抑制T滤泡辅助细胞（T follicular helper, Tfh）亚群Tfh13细胞，从而阻断过敏性IgE产生的完整机制。研究通过临床样本分析、基因敲除小鼠模型、单细胞RNA测序等技术，发现丁酸通过GPR43受体抑制p38 MAPK/NF-κB信号通路，进而下调IL-13表达。更引人注目的是，团队创新性开发的丁酸缓释高直链玉米淀粉（HAMSB）饮食，在动物和人类PBMC人源化模型中均展现出显著治疗效果。

关键技术方法包括：1）气相色谱-质谱（GC/MS）检测患者和小鼠模型中SCFAs水平；2）单细胞RNA测序分析纵隔淋巴结CD4⁺
T细胞亚群；3）利用Il13Cre/+Bcl6^fl/fl
条件性敲除小鼠验证Tfh13功能；4）16S rRNA测序分析肠道菌群组成；5）人类PBMC人源化小鼠模型评估HAMSB疗效。

研究结果
Butyrate plays a key role in mitigating asthma severity
通过分析哮喘患者和OVA诱导小鼠模型，发现粪便和血浆中丁酸水平显著降低，且丁酸产生菌（如Roseburia spp.）丰度下降。在三种SCFAs中，仅丁酸补充能显著降低BALF中嗜酸性粒细胞和IL-13水平，而丙酸和乙酸无此效应。

Butyrate constrains IgE production through inhibiting Tfh13 cells
单细胞测序揭示丁酸选择性减少Tfh细胞亚群，特别是表达IL-13、BCL6和GATA3的Tfh13细胞。体外共培养实验证实丁酸通过抑制IL-13产生，而非直接影响B细胞来阻断IgE生成。

Tfh13 cells are indispensable for IgE production
Tfh13条件性敲除小鼠（Il13Cre/+Bcl6^fl/fl
）显示IgE⁺
生发中心B细胞和浆细胞显著减少。过继转移Tfh13细胞则能重建过敏性IgE反应，直接证实该亚群的核心作用。

Butyrate inhibits Tfh13 function in a GPR43-dependent manner
机制研究发现丁酸通过GPR43（而非GPR109a）受体抑制p38 MAPK/NF-κB磷酸化，该效应可被GPR43拮抗剂GLPG0974逆转。值得注意的是，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制并非主要机制。

Butyrate-yielding diet alleviates allergic asthma
基于NHANES数据库分析发现高纤维饮食与低哮喘发病率相关。团队开发的HAMSB饮食显著提升肠道丁酸浓度，在OVA和尘螨（HDM）模型中均能减少Tfh13细胞频率和IgE水平，且在人源化模型中重现疗效。

讨论与意义
该研究首次提出"丁酸-Tfh13-IgE轴"概念，突破性地将肠道菌群代谢物与远端器官免疫调控相联系。临床转化方面，HAMSB饮食策略克服了丁酸口服生物利用度低的瓶颈，为哮喘防治提供了安全、经济的干预手段。从更广泛的视角看，这项工作为代谢物-免疫细胞互作研究树立了新范式，其靶向Tfh13细胞的思路可能拓展至其他IgE相关过敏性疾病治疗。研究还提出有趣的科学问题：肺部炎症是否通过共同粘膜免疫系统影响肠道菌群稳态？这为后续探索肠道-肺双向调控机制指明了方向。

值得注意的是，该团队通过多维度验证（基因敲除、过继转移、人源化模型等）确保了结论的可靠性，而临床样本中丁酸水平与cTfh13细胞的负相关进一步强化了发现的转化价值。未来研究可探索不同过敏原特异性Tfh13细胞的异质性，以及HAMSB在儿童哮喘预防中的应用潜力。