基于计算药物发现的芳烃受体新型调节剂在银屑病治疗中的应用研究

本研究针对银屑病治疗中芳烃受体（AhR）靶向药物的开发难题，通过多步骤计算筛选策略，从PubChem数据库中鉴定出4类具有AhR调节潜力的新型化合物骨架。研究人员结合分子对接、分子动力学模拟和ADMET预测，发现包括托烷类和三元环化烯烃衍生物在内的化合物不仅与AhR结合稳定，还可能与sirtuin通路存在交叉调控，为银屑病治疗提供了全新候选分子。该研究为加速AhR靶向药物开发提供了重要理论基础。

　　

银屑病作为一种慢性炎症性皮肤病，其治疗面临靶点单一和药物耐受等挑战。芳烃受体（AhR）作为调控皮肤稳态和免疫反应的关键转录因子，近年来成为治疗新靶点。尽管FDA已批准AhR激动剂tapinarof用于临床，但其专利保护限制了结构衍生化空间，且AhR配体的多效性机制尚未完全阐明。这些瓶颈促使研究者探索结构多样化的新型AhR调节剂。

意大利米兰比可卡大学的研究团队通过计算生物学手段，系统筛选了可能作用于AhR的化合物库。研究以tapinarof为模板，采用PubChem三维相似性搜索结合分子对接技术，从9.7万余个化合物中鉴定出托烷类、三元环化烯烃等4类新型骨架。这些化合物不仅与AhR PAS-B结构域形成稳定相互作用（如与Phe295的π-π堆积），部分分子还显示出与sirtuin通路的潜在交叉调控特性。相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究主要采用三步技术路线：基于PubChem数据库的多层次配体筛选（包括3D相似性和子结构搜索）；采用Glide XP进行分子对接并结合Kelley Penalty评分进行聚类分析；通过AMBER19软件进行100 ns分子动力学模拟验证结合稳定性，并利用ADMETlab 2.0评估药代动力学特性。

Tapinarof结合模式的对接预测
通过AhR PAS-B结构域（PDB ID: 7ZUB）的对接分析，揭示tapinarof通过Gln383氢键和Phe295 π-π堆积等相互作用实现结合，对接得分-10.6 kcal/mol。该预测与后续发布的猪源AhR-tapinarof复合物晶体结构（RMSD 0.6 ?）高度一致。

基于3D相似性的化合物筛选
从305个tapinarof类似物中筛选出90个高评分化合物，分为四类：羟基/氟化修饰的"近似类似物"、稠环衍生物、苯甲基加成物和异丙基芳基化衍生物。其中稠环化合物通过增强与Phe295的π-π作用，显示出优于tapinarof的结合潜力。

结构变体的拓展筛选
通过子结构搜索获得77,359个化合物，重点鉴定出：托烷类（中央三键结构）、三元环化烯烃（环丙基/氮丙啶）、苯甲酸苯酯（酯键联芳环）和烯烃-亚胺/偶氮衍生物。代表性分子如四羟基托烷（得分-12.45 kcal/mol）和环丙基稠环化合物（得分-14.16 kcal/mol）展现出与AhR的新型结合模式。

分子动力学验证
100 ns模拟显示，托烷类和亚胺/偶氮类化合物RMSD<2 ?，结合自由能达-36 kcal/mol，与tapinarof相当。而部分苯甲酸苯酯衍生物因构象漂移导致稳定性降低。

药代动力学评估
托烷类因多羟基修饰呈现低皮肤渗透性（log K_p
-7.85 cm/s），可能减少系统副作用。值得注意的是，某些稠环化合物虽具有高AhR亲和力，但存在致癌性预警，而托烷类似物CID 1298983因无致突变警示成为优选。

讨论部分强调了三项突破性发现：首先，托烷类化合物可能通过AhR-sirtuin双重调控（如抑制SIRT1/3）增强疗效，这与tapinarof和resveratrol的结构相似性相呼应；其次，天然产物gnetumelin C等被预测具有AhR激活潜力，为化妆品转药用提供线索；最后，苯甲酸苯酯中香豆素样结构暗示其可能通过AhR/Nrf₂
通路发挥作用。

该研究不仅拓展了AhR配体的化学空间，更揭示了sirtuin通路在银屑病治疗中的潜在价值。尽管需进一步实验验证，但计算筛选获得的化合物库为开发非专利限制的AhR靶向药物奠定了坚实基础，特别是对传统stilbene类药物的结构创新具有重要指导意义。