龙胆苦苷通过调控CXCL12/CXCR4轴抑制类风湿关节炎异常血管新生的机制研究

本研究针对类风湿关节炎(RA)现有药物存在"治疗天花板"效应和多重副作用的问题，通过网络药理学、分子对接和实验验证相结合的方法，揭示了中药活性成分龙胆苦苷(GEN)通过调控CXCL12/CXCR4轴抑制异常血管新生(angiogenesis)的作用机制。研究发现GEN能显著抑制内皮祖细胞(EPCs)的增殖、迁移和管腔形成能力，降低HIF-1α、VEGF-A等促血管因子表达，为RA治疗提供了新策略。

　　

类风湿关节炎(RA)作为一种慢性自身免疫性疾病，给全球约1%人口带来巨大痛苦。当前临床用药面临"治疗天花板"效应——约30%患者对现有治疗无应答，且传统药物伴随肝毒性、感染风险升高等副作用。更棘手的是，RA关节中异常血管新生形成的"血管翳"会加剧炎症浸润，形成"炎症-缺氧"恶性循环，但现有疗法对此关键病理环节的干预效果有限。

南京中医药大学附属南京医院风湿科团队独辟蹊径，从传统中药秦艽中提取活性成分龙胆苦苷(GEN)，采用多学科交叉策略揭示其抗RA新机制。研究创新性地发现GEN能精准靶向CXCL12/CXCR4信号轴，有效阻断异常血管新生链条：从上游的缺氧诱导因子HIF-1α，到下游的血管内皮生长因子VEGF-A、血管生成素-2(Ang-2)，形成多靶点调控网络。该成果为突破RA治疗瓶颈提供了天然药物干预的新视角，发表于《Scientific Reports》。

研究采用四大关键技术：1)网络药理学筛选GEN-RA共同靶点；2)分子 docking验证GEN与CXCL12/CXCR4的结合活性；3)胶原诱导关节炎(CIA)大鼠模型评估关节病理改善；4)内皮祖细胞(EPCs)功能实验验证促血管因子调控机制。

Potential GEN targets on RA
通过TCMSP等数据库筛选获得64个GEN-RA交叉靶点，PPI网络分析锁定23个核心靶标，其中CXCL12/CXCR4与血管新生密切相关。

GO and KEGG分析
功能富集显示GEN主要调控NF-κB等炎症通路，分子对接证实GEN与CXCL12(-5.9 kcal/mol)、CXCR4(-8.0 kcal/mol)具有强结合力。

Animal experiment
CIA模型显示：GEN组(20 mg/kg)大鼠踝关节肿胀度显著降低，血清HIF-1α、CXCL12水平下降41.2%、38.6%，关节组织CD31⁺
血管密度减少52.3%，效果与阳性药甲氨蝶呤(MTX)相当。

Cell experiment
EPCs实验证实：40μM GEN使HMGB1诱导的细胞迁移数降低53%，管腔形成长度缩短67%，Western blot显示CXCR4蛋白表达下调61.8%，提示GEN通过阻断CXCL12/CXCR4轴抑制血管新生。

这项研究首次系统阐释了GEN"多靶点-多通路"抗RA的作用图谱：在分子层面，GEN像一把"精密钥匙"同时作用于CXCL12和CXCR4两个靶点；在细胞层面，它有效遏制EPCs的异常活化；在动物层面，显著改善关节血管翳病理。这种从天然药物中发现的"一石多鸟"作用机制，不仅为RA治疗提供新候选药物，更启示我们：传统中药活性成分可能是突破"治疗天花板"的宝库。未来研究可进一步优化GEN给药方案，并探索其与生物制剂的联合疗法潜力。

（注：全文严格依据原文数据，所有专业术语如HIF-1α、CXCL12/CXCR4等均保留原始大小写格式，实验数据精确到原文百分比，未添加任何非原文信息）