免疫年龄与TCR克隆多样性降低及SARS-CoV-2抗体反应减弱的关联性研究

本研究针对老年人群免疫应答衰退问题，通过分析49例不同年龄人群PBMC样本，发现高龄组(>60岁)免疫年龄(IMMAX评分)显著升高(0.75 vs 0.48)，且与TCRδ Vδ+Jδ克隆多样性降低(b=-0.02, p<0.0001)及近期暴露者IgG分泌减弱(b=-0.01)显著相关。该研究为改善老年人群疫苗应答提供了新靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，免疫系统功能随年龄衰退的现象日益受到关注。老年人群不仅对疫苗接种反应减弱，在COVID-19疫情中更表现出更高的重症率和死亡率。这种被称为"免疫衰老"(immunosenescence)的现象，表现为T细胞库多样性降低、慢性炎症状态积累等特征，但其与特异性抗体应答的关联机制尚不明确。

埃克塞特大学的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究中，首次将免疫年龄量化指标IMMAX与T细胞受体(TCR)克隆多样性、SARS-CoV-2特异性抗体反应进行系统关联分析。研究团队采集49名青年(<35岁)和老年(>60岁)志愿者的外周血单个核细胞(PBMC)，通过流式细胞术分析T细胞亚群，采用重组SARS-CoV-2奥密克戎株刺突蛋白刺激后检测IgG分泌，并结合TCRδ/β和IgH基因重排克隆性分析，揭示了免疫衰老的分子特征。

关键技术包括：1) 基于流式细胞术的IMMAX免疫年龄评分系统；2) 体外SARS-CoV-2刺突蛋白刺激模型；3) TCRδ/β基因重排的BIOMED-2标准化克隆性分析；4) 无动物源成分的细胞培养体系。

研究结果揭示：
老年人群T细胞亚群比例改变
CD8⁺
T细胞中初始细胞比例从69.1%降至40.6%，而终末分化EMRA细胞从16.8%增至36.8%(p<0.0001)，CD4⁺
/CD8⁺
比值显著改变。

免疫年龄量化验证
IMMAX评分显示老年组免疫年龄显著增高(0.75 vs 0.48)，且与CD28^-
CD8⁺
、CD57⁺
CD8⁺
等衰老标志性细胞亚群增加相关。

抗体应答与免疫年龄的关联
在近期(6个月内)暴露于SARS-CoV-2的个体中，免疫年龄与IgG分泌呈负相关(b=-0.01)，老年组IgG分泌量降低24.7 ng/mL，而青年组增加7.15 ng/mL(p=0.02)。

TCR克隆多样性受损
老年组TCRδ Vδ+Jδ重排克隆数从13个降至6个(p<0.0001)，且与IMMAX评分显著负相关(b=-0.02)，这种差异在刺突蛋白刺激后依然存在。

该研究首次建立免疫年龄与TCRδ克隆多样性、抗体应答效率的三维关联模型，揭示γδT细胞重排缺陷可能是老年人群免疫应答衰退的关键环节。由于γδT细胞在肠道免疫中起核心作用，而肠道屏障随年龄增长逐渐受损，这一发现为解释老年人群对黏膜途径感染（如SARS-CoV-2）的易感性提供了新视角。研究采用的IMMAX评分系统可作为临床评估免疫衰老程度的实用工具，而TCRδ重排检测则为开发针对性的免疫 rejuvenation疗法提供了分子靶点。

值得注意的是，研究局限在于体外实验仅使用刺突蛋白单抗原刺激，未能完全模拟体内多表位免疫应答环境。未来研究可结合单细胞测序技术，深入解析衰老相关的TCR克隆选择机制。这些发现不仅对优化老年人群COVID-19疫苗接种策略具有指导意义，也为开发针对免疫衰老的靶向干预措施奠定了理论基础。