基于胞葬作用相关基因的膀胱癌预后预测模型构建及免疫治疗响应评估

本研究针对膀胱癌(BLCA)中胞葬作用(Efferocytosis)的临床意义不明问题，通过整合TCGA和GEO数据库，首次建立由SERPINE2、DPYSL3、CTSE和KRT16组成的4基因预后模型。研究发现高风险组患者预后更差但免疫检查点表达更高，为BLCA免疫治疗分层提供新靶点，相关成果发表于《Scientific Reports》。

　　

膀胱癌作为全球第九大常见恶性肿瘤，其高复发率和治疗抵抗性始终是临床面临的重大挑战。尽管BCG免疫治疗和PD-1抑制剂等新兴疗法取得进展，但患者5年生存率仍不理想。这种治疗困境的背后，隐藏着一个被长期忽视的关键生物学过程——胞葬作用(Efferocytosis)。当巨噬细胞等专职吞噬细胞清除凋亡细胞时，这一过程不仅维持组织稳态，更通过PPARγ/LXR信号通路塑造免疫抑制性微环境。然而在膀胱癌中，胞葬作用相关基因(EFRGs)如何影响临床预后仍是未解之谜。

兰州大学第二医院泌尿外科团队通过多组学分析揭开了这一谜题。研究人员从TCGA和GEO数据库获取403例膀胱癌样本，运用生物信息学技术构建了首个基于EFRGs的预后预测体系。研究发现RXRA基因突变率最高达5%，而RAB17基因拷贝数变异最显著，这些遗传变异可能通过脂代谢重编程影响肿瘤进展。

研究采用三大关键技术：1) 基于TCGA和GSE13507队列的共识聚类(ConsensusClusterPlus)鉴定出EFRGs_cluster A/B亚型；2) LASSO回归和多元Cox分析筛选核心基因；3) 通过CIBERSORT和ESTIMATE算法解析免疫微环境特征。外部验证采用GSE32548和GSE32894独立队列。

Identification of efferocytosis subtypes in bladder cancer
通过28个预后相关EFRGs将患者分为两类：EFRGs_cluster A表现出更差的生存预后(P<0.001)，但 paradoxically（矛盾地）具有更高的免疫细胞浸润。该亚型富集于细胞骨架重组和ECM重塑通路，而EFRGs_cluster B则主要激活脂代谢通路。

Construction and validation of the risk scoring model
从61个差异基因中筛选出4基因标志物：促癌基因SERPINE2(HR=1.12)、DPYSL3(HR=1.13)与抑癌基因CTSE(HR=0.90)、KRT16(HR=1.09)构成风险模型。在外部验证集中，模型3年AUC达0.83-0.89，显著优于传统临床指标。

Analysis of cancer stem cell indices and TME
发现高风险组与癌症干细胞指数呈负相关(R=-0.27)，但肿瘤突变负荷(TMB)呈现双向调控：低风险组TMB与风险评分正相关，而高风险组呈负相关。免疫微环境分析显示，高风险组中性粒细胞浸润增加而Treg细胞减少，且PD-1(PDCD1)等37个免疫检查点表达显著上调。

讨论与意义
该研究首次揭示膀胱癌中胞葬作用的双刃剑效应：虽然高免疫浸润的EFRGs_cluster A患者预后较差，但其高表达PD-L1等检查点的特性，暗示这类患者可能更适合免疫治疗。临床转化方面，DPYSL3作为调控细胞骨架的新靶点，其抑制剂或可阻断肿瘤转移；而CTSE的免疫调节功能为联合治疗提供新思路。研究建立的4基因检测panel仅需qPCR即可完成，在基层医院具有推广价值。

值得注意的是，高风险组中Treg细胞的"保护性"作用与传统认知相悖，作者推测可能与Treg特异性抑制MMP2有关。这一发现为理解膀胱癌免疫逃逸的复杂性提供了新视角。未来需通过类器官模型和体内实验验证这些基因的分子机制，推动个体化治疗策略的发展。