内质网应激感应蛋白PERK通过p38δ MAPK/IL-1β轴激活肝星状细胞促进肝癌进展的机制研究

本研究揭示了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)中，棕榈酸(PA)通过激活肝星状细胞(HSCs)的内质网应激感应蛋白PERK，经p38δ MAPK信号通路上调IL-1β分泌，进而促进肝细胞癌(HCC)增殖、迁移和侵袭的分子机制。研究人员采用RNA干扰、过表达质粒转染及条件培养基实验等关键技术，首次阐明PERK/p38δ MAPK/IL-1β轴在MASH相关HCC微环境中的促癌作用，为靶向肿瘤微环境的治疗策略提供新靶点。

　　

随着全球肥胖率攀升，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)相关肝细胞癌(HCC)发病率急剧上升，但这类患者对免疫检查点抑制剂反应不佳，亟需阐明其特殊微环境机制。日本爱媛大学研究生院的研究团队发现，肠道吸收增加的棕榈酸(PA)通过激活肝星状细胞(HSCs)的内质网应激(ER stress)通路，经PERK/p38δ MAPK/IL-1β轴驱动HCC恶性进展，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究采用LX-2人肝星状细胞系和HepG2肝癌细胞系，通过PERK siRNA敲降、过表达质粒转染及RNA-seq筛选关键分子，结合条件培养基(CM)培养、Transwell侵袭实验和ELISA检测等技术，系统解析了PA-PERK-p38δ MAPK-IL-1β信号轴的级联反应。

PA激活PERK信号通路上调IL-1β表达
LX-2细胞经PA处理后，PERK mRNA和磷酸化eIF2α(p-eIF2α)蛋白表达显著增加，同时IL-1β的转录和分泌水平升高，证实PA通过ER应激途径激活HSCs。

PERK调控IL-1β产生的分子机制
通过siRNA敲降PERK可抑制PA诱导的IL-1β表达，而过表达PERK则产生相反效果。RNA-seq分析发现p38δ MAPK(MAPK13)是PERK与IL-1β间的关键中介分子——PERK通过调控p38δ MAPK表达影响IL-1β分泌，该结论在基因敲降和过表达实验中均得到验证。

IL-1β促进HCC恶性生物学行为
重组人IL-1β(rhIL-1β)可剂量依赖性促进HepG2细胞增殖，而PA处理的LX-2细胞条件培养基(CM)同样增强HCC细胞迁移和侵袭能力，这些效应可被PERK敲降或IL-1β中和抗体阻断。

研究首次揭示在MASH相关HCC的肿瘤微环境中，HSCs通过PERK/p38δ MAPK/IL-1β轴促进肿瘤进展的完整机制。这一发现不仅解释了MASH-HCC对免疫治疗抵抗的部分原因，更为靶向肿瘤微环境的治疗提供了新思路：抑制p38δ MAPK或IL-1β可能成为改善MASH相关HCC预后的潜在策略。该研究创新性地将ER应激与肿瘤微环境调控联系起来，为开发特异性靶向药物奠定了理论基础。