多不饱和脂肪酸调控胃癌免疫微环境及免疫治疗疗效的机制与临床研究

本研究针对胃癌免疫治疗疗效不佳的临床难题，探索了多不饱和脂肪酸（PUFAs）代谢对肿瘤免疫微环境（TIME）的调控作用。通过生物信息学分析发现ω-3 PUFAs代谢可激活抗肿瘤免疫细胞并上调免疫检查点表达，而ω-6代谢则呈现相反效应。临床队列研究证实血清ω-6/ω-3比值、AA/EPA比值与患者生存率显著相关。该研究为优化胃癌免疫治疗策略提供了新型生物标志物和干预靶点。

　　

胃癌作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗面临严峻挑战。尽管免疫检查点抑制剂（ICBs）联合化疗已成为晚期胃癌一线治疗方案，但患者中位生存期仍局限在11-14个月，且现有生物标志物如PD-L1表达、微卫星不稳定性（MSI）等预测效果不稳定。这种治疗困境促使科学家将目光投向肿瘤免疫微环境（TIME）的深层调控机制。

东南大学附属中大医院肿瘤科张海军团队在《Scientific Reports》发表的重要研究，首次系统揭示了多不饱和脂肪酸（PUFAs）代谢网络在塑造胃癌免疫微环境中的关键作用。研究人员通过整合生物信息学分析与临床队列研究，发现ω-3和ω-6 PUFAs代谢失衡会通过三种相互关联的机制影响TIME：PTGS2（COX-2）作为核心枢纽连接炎症通路；PTGS1（COX-1）和ALOX5（5-LOX）介导通路特异性调控；PLA2家族通过提供花生四烯酸（AA）底物形成正反馈循环。这些发现为改善胃癌免疫治疗提供了新的理论依据和干预策略。

研究采用四大关键技术方法：1）基于GEO数据库（GSE13911和GSE118916）的生物信息学分析，包括差异基因筛选、GO/KEGG富集分析和CIBERSORT免疫浸润评估；2）创新性设计"PUFAs代谢评分"系统量化ω-3/ω-6代谢倾向；3）应用气相色谱-质谱联用技术（GC-MS）精确测定70例接受免疫治疗患者的血清PUFAs水平；4）多因素回归分析评估PUFAs参数与临床疗效（ORR/DCR/PFS/OS）的关联性。

DEGs和富集分析结果
通过比较胃癌与癌旁组织的基因表达谱，发现半数PUFAs代谢相关基因存在差异表达，其中ω-6代谢基因（如PLA2G4A、PTGS2）显著上调，而ω-3代谢基因（如ELOVL2、ALOX15）普遍下调。KEGG分析显示这些变化主要富集于亚油酸代谢和花生四烯酸代谢通路。

PUFAs与胃癌免疫细胞浸润
应用自主设计的代谢评分系统发现：ω-3代谢评分升高与CD4⁺
记忆T细胞、M1巨噬细胞浸润增加相关，同时伴随调节性T细胞（Tregs）减少；而ω-6/ω-3高比值则导致Tregs和静息NK细胞增多。值得注意的是，ω-3和ω-6代谢均能上调PD-L1、LAG-3和TIM-3表达，提示PUFAs可能通过双重机制调控免疫检查点。

质谱检测血清PUFAs与疗效关联
临床数据显示：低AA/EPA比值（<9.11）患者6个月无进展生存率（6-month PFS）达88.2%，显著高于高比值组（69.4%）。EPA水平>0.638 μmol/L患者1年总生存率（1-year OS）提高2.8倍（60.0% vs 25.7%）。ROC曲线证实AA/EPA比值对6-month PFS预测效能突出（AUC=0.84）。

预测模型构建
研究建立了基于血清PUFAs的疗效预测体系：AA/EPA比值>13.70预示1年OS显著降低（HR=1.09），而EPA>0.704 μmol/L是保护性因素（OR=7.22）。这些指标较传统生物标志物更具经济性和可及性。

这项研究开创性地揭示了PUFAs代谢网络通过"酶-底物-炎症通路"三位一体的机制重塑胃癌免疫微环境。临床转化方面，血清AA/EPA比值和EPA水平可作为预测免疫治疗响应的新型液态活检指标，而通过膳食调节或靶向干预PUFAs代谢比例可能成为增强免疫治疗效果的可行策略。研究提出的"PUFAs代谢评分"系统为肿瘤免疫代谢研究提供了创新方法学工具，其揭示的PTGS2-IL-6-STAT3调控轴为开发联合治疗策略指明了方向。这些发现不仅适用于胃癌，对其他恶性肿瘤的免疫治疗优化也具有重要借鉴意义。