度洛西汀通过调节前额叶去甲肾上腺素能通路和蓝斑核活性恢复慢性神经病理性疼痛的内源性镇痛功能

本研究针对慢性神经病理性疼痛中前额叶去甲肾上腺素(NA)异常增加的机制展开，发现度洛西汀(DLX)通过双重作用机制：一方面通过抑制蓝斑核(LC)过度激活恢复内源性镇痛(NSIA)，另一方面通过增加脊髓NA产生镇痛作用。研究采用脊髓神经结扎(SNL)模型，结合微透析、免疫组化和化学遗传学技术，揭示mPFC中α2 -肾上腺素受体拮抗可增强DLX镇痛效果，为优化神经病理性疼痛治疗提供新靶点。论文发表于《Scientific Reports》。

　　

慢性神经病理性疼痛如同一个失控的警报系统，即使组织损伤早已痊愈，疼痛信号仍在持续鸣响。这种顽固性疼痛影响着全球约8%的人口，而现有药物治疗往往效果有限。更令人困惑的是，常用药物度洛西汀(DLX)的镇痛效果会随时间推移逐渐减弱。这背后隐藏着怎样的神经机制？来自群马大学的研究团队通过一系列精巧实验，揭开了前额叶皮层与蓝斑核在慢性疼痛中的复杂对话。

研究采用脊髓神经结扎(SNL)大鼠模型，通过行为学测试、微透析技术、免疫组织化学和化学遗传学操控等方法，系统考察了DLX在不同病程阶段的作用机制。特别关注了6周慢性期(SNL6W)与2周急性期(SNL2W)的差异表现。

mPFC中NA作用随病程演变
研究发现α₂
-肾上腺素受体拮抗剂atipamezole注射至mPFC能在SNL6W产生短暂镇痛，但在SNL2W无效。这一现象在雌雄大鼠中均被观察到，提示慢性期mPFC中升高的NA通过α₂
受体维持疼痛状态。

2
-肾上腺素受体拮抗剂在SNL6W大鼠mPFC中产生镇痛效果'>

DLX镇痛的双向调节
虽然DLX在mPFC和脊髓中增加NA的程度在SNL2W和SNL6W相似，但其镇痛效果在SNL6W显著减弱。联合使用mPFC atipamezole可增强DLX在SNL6W的镇痛作用，表明mPFC NA抵消了脊髓NA的镇痛效果。

LC活动的关键作用
DLX处理后，LC中磷酸化ERK(pERK)阳性细胞比例显著降低，同时恢复了SNL6W大鼠对伤害性刺激的镇痛反应(NSIA)。化学遗传学抑制LC神经元活动再现了DLX对NSIA的恢复效果。

讨论与意义
这项研究揭示了慢性神经病理性疼痛中NA能系统的动态变化：早期DLX主要通过增加脊髓NA产生镇痛，而慢性期mPFC NA的升高形成"疼痛维持环路"，抵消脊髓镇痛作用。同时，DLX通过抑制LC过度活动恢复内源性镇痛功能，这一发现为理解药物耐受现象提供了新视角。

研究创新性地提出：优化DLX治疗效果需要同时考虑其对不同脑区的差异化影响。针对mPFC NA系统的干预可能成为增强慢性疼痛治疗效果的新策略。此外，恢复LC的正常反应性可能比单纯增加NA水平更为重要，这为开发新型镇痛药物提供了方向性启示。

该研究的临床意义在于：对于长期慢性疼痛患者，联合使用靶向mPFC的药物可能提高DLX疗效；监测内源性镇痛功能可能成为评估治疗效果的新指标；针对LC活动调控的治疗策略有望解决现有药物的耐受问题。这些发现为神经病理性疼痛的精准治疗开辟了新途径。