HPV疫苗接种与脊柱关节炎不良事件的真实世界关联研究：基于VAERS数据库的药物警戒分析

本研究基于美国疫苗不良事件报告系统(VAERS)数据库，首次系统分析了HPV疫苗接种与脊柱关节炎(SpA)的潜在关联。研究人员采用四种药物警戒分析方法(ROR/PRR/IC/EBGM)对60,840例HPV疫苗不良事件数据进行挖掘，发现青少年特发性关节炎(JIA)和反应性关节炎(ReA)存在显著阳性信号(ROR=30.47和2.06)，且女性与年轻群体风险更高。通过威布尔分布分析揭示该不良事件呈早发递减特征，为HPV疫苗安全性评估提供了新证据。

　　

在全球范围内，人乳头瘤病毒(HPV)疫苗作为预防宫颈癌等恶性肿瘤的重要生物制品，接种率逐年攀升。然而伴随高覆盖率，其潜在不良事件引发关注，特别是与自身免疫疾病的关联尚不明确。脊柱关节炎(SpA)作为以中轴关节炎症为特征的疾病谱，包括青少年特发性关节炎(JIA)和反应性关节炎(ReA)等亚型，其发病机制与HLA-B²⁷
基因及微生物触发的免疫失调密切相关。近年研究发现，疫苗可能通过分子模拟机制激活自身免疫通路，但HPV疫苗与SpA的临床证据仍属空白。

山西医科大学第三医院骨科的研究团队基于VAERS数据库截至2025年的数据，首次系统评估了HPV疫苗接种后SpA不良事件的关联性。研究采用报告比值比(ROR)、比例报告比(PRR)、信息成分(IC)和贝叶斯几何均值(EBGM)四种药物警戒分析方法，结合Bonferroni校正，对60,840例HPV疫苗相关不良事件进行挖掘，其中141例与SpA相关。通过性别、年龄分层分析及威布尔分布模型，全面评估风险特征。

描述性分析
数据显示四价HPV疫苗不良事件报告最多(61.3%)，九价疫苗次之(27.3%)。在SpA相关病例中，JIA(74例)和ReA(36例)占比最高，且17%报告被归类为严重事件。

disproportionality分析
在系统器官分类(SOC)层面，肌肉骨骼和结缔组织疾病是SpA主要集中领域。PT水平分析显示，JIA信号强度显著(ROR=30.47，95%CI:22.45-41.35)，ReA次之(ROR=2.06)。亚组分析表明女性群体信号更强(JIA的ROR=28.00)，年轻组(<60岁)风险显著高于老年组。

时间维度分析
66例SpA病例的中位发病时间为19.5天(Q1-Q3:6.25-65)，15.15%在接种当日即出现症状。威布尔分布显示该不良事件呈早发递减型(形状参数0.76-0.69)，提示长期安全性相对可控。

研究发现HPV L1蛋白的TLQANKS七肽序列与人类层粘连蛋白LAMA1存在同源，可能通过分子模拟引发交叉免疫反应。同时疫苗佐剂(如铝盐)可能通过PAMPs/DAMPs通路激活肥大细胞，加剧HLA-B²⁷
携带者的免疫失调。值得注意的是，尽管九价疫苗免疫原性更强，但其SpA报告比例(27.3%)低于四价疫苗(61.3%)，可能与监测时间偏倚及佐剂优化有关。

该研究首次证实HPV疫苗与SpA的流行病学关联，为疫苗安全性监测提供重要补充。临床实践中建议对年轻女性接种者加强SpA相关标志物监测，尤其关注接种后首月的关节症状。研究创新性结合药物警戒方法与时间分布模型，但受限于VAERS的自发报告特性，仍需前瞻性研究验证。这些发现为完善HPV疫苗风险获益评估体系及SpA早期鉴别诊断提供了关键科学依据。